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Rôles physiologiques de Klotho

Saut à :

Quel est Klotho ?

Le gène (kl) de klotho a été recensé comme régulateur du vieillissement normal, où les formes mutées menées aux phénotypes vieillissement accéléré. Par conséquent, le klotho peut être considéré gène comme de ` vieillissement-éliminateur'. En mythologie antique, Klotho, ou Clotho, était un descendant de Dieu Zeus du grec ancien et du membre des trois destins qui était responsable de tourner le filetage de la durée.

Le gène de klotho peut être trouvé sur le chromosome 13 et il code une protéine de transmembrane qui règle la sensibilité des cellules à l'insuline et impliqué dans le vieillissement. Le gène contient 5 exons et code une glycoprotéine 1012 de passe simple de transmembrane de longueur d'acide aminé dans la membrane de plasma et l'appareillage de Golgi. Le domaine intracellulaire ne contient aucun domaine fonctionnel alors que le domaine extracellulaire contient 2 répétitions ; KL1 et KL2. Klotho peut être trouvé exprimé dans types variés et tissus de cellules, mais expressions principalement élevées dans le rein et plexus choroïde du cerveau. L'expression modérée peut également être trouvée dans le presse-étoupe parathyroïde, des pièces de l'aorte et des organes sexuels.

Klotho (vert) est exprimé autour d
Klotho (vert) est exprimé autour d'un site de la lésion en tissu musculaire (rouge) en jeunes souris. CRÉDITEZ Sahu et autres (2018), des transmissions de nature

Rôles physiologiques de Klotho

Il y a différentes formes de Klotho : lié par membrane, intracellulaire et sécrété.

Klothos lié par membrane peut former des composés avec FGFRs (récepteurs de facteur de croissance des fibroblastes) pour augmenter leur affinité à FGFs, particulièrement FGF23, FGFG15 et FGF19 (rôles discutés plus tard). Klotho intracellulaire peut gripper à Na+-K+-ATPase pour stimuler son activité extérieure dans des organelles intracellulaires. En outre, Klotho intracellulaire peut supprimer RIG-1 (gène inductible d'acide rétinoïque 1) agissant en tant que facteur anti-inflammatoire et anti-vieillissement. Klotho sécrété agit en tant que facteur humoral agissant principalement en tant qu'agent anti-vieillissement et protecteur en visant des facteurs de croissance et la signalisation de cytokine. Des rôles spécifiques sont discutés plus en détail ci-après.

Dans le jeune muscle, les hauts niveaux de Klotho mettent à jour le mitochondia, qui facilite la régénération après des blessures. Les déclins relatifs à l
Dans le jeune muscle, les hauts niveaux de Klotho mettent à jour le mitochondia, qui facilite la régénération après des blessures. Les déclins relatifs à l'âge de Klotho mènent aux dégâts mitochondriaux et à la guérison nuie. CRÉDITEZ Sahu et autres (2018), des transmissions de nature

Inhibition de la voie Insulin/IGF-1 : Les souris knockout de Klotho ont montré pour avoir une production diminuée d'insuline avec la sensibilité à l'insuline accrue. En soi, les souris nulles ont moins de stockage et de dépense de l'énergie que des contrôles. Klotho peut empêcher IGFRs et IRS (substrat de récepteur d'insuline) par les mécanismes indirects.

L'activation de l'IRS mène normalement à l'activation de la voie de PI3K/Akt menant à la phosphorylation de FOXO1, de FOXO3a et de FOXO4, qui restent par la suite dans le cytoplasme plutôt que le noyau menant à une perte de son activité transcriptionnelle. FOXO sont normalement impliqués dans le règlement de la gluconéogenèse (production de glucose) et la glycogénolyse par l'intermédiaire de l'insuline signalant dans les hépatocytes, ainsi qu'important pour que le preadipocyte de engagement subisse l'adipogenesis.

Élimination de la signalisation de glycoprotéine de WNT : Klotho peut gripper à beaucoup de ligands de Wnt pour supprimer la transduction du signal de Wnt. Ceci est démontré par le fait que les souris nulles de Klotho manifestent la signalisation améliorée de Wnt. Normalement Wnt3 signalant, par exemple, peut arrêter le cycle cellulaire à la phase de G2/M pour cette raison le prolongeant. Klotho a traité des cellules dérivent cette phase de cycle cellulaire.

Dans le rein, dans des conditions hypoxiques, Klotho est empêché alors que la β-caténine upregulated. Par conséquent, Klotho peut réellement être un antagoniste naturel de Wnt/β-catenin endogène signalant, et une perte de Klotho peut mener à la maladie rénale. L'expression de Klotho peut diminuer l'activation de la β-caténine de rein pour améliorer le fonctionnement de rein.

Homéostasie de calcium et de phosphate : Klotho soluble peut augmenter l'abondance et l'expression d'un canal calcique, TRPV5 sur la membrane de plasma. Ceci est réalisé en bloquant l'endocytose de TRPV5 en la stabilisant par l'intermédiaire d'un fonctionnement de sialidase pour retirer LacNAc sialylated par 2,6 de la succursale de la N-glycosylation TRPV5 pour exposer l'accepteur galectin-1. Klotho peut également augmenter la stabilisation de membrane de plasma et l'assemblage de TRPV2, qui peut mener à la sécrétion améliorée d'insuline en β-cellules pancréatiques.

Klotho peut également gripper à TRPC1 (glissière canonique potentielle de transitoire-récepteur Ca2+ 1) par l'intermédiaire de son domaine KL2 pour régler l'entrée assistée de flux de TRPC1 Ca2+ pour mettre à jour l'intégrité endothéliale. Klotho peut également former un composé avec le Na+, K+-ATPase pour augmenter son expression à la membrane de plasma sous une augmentation à Ca2+ extracellulaire physiologique.

Des niveaux (Pi) de phosphate sont réglés par FGF23 (comme discuté plus tôt), entre autres enzymes. L'absorption de pi mène à une plus grande sécrétion de FGF23 (gène lié au rachitisme). FGF23 est nécessaire pour régler l'excrétion rénale de pi. Klotho peut gripper à FGFRs pour augmenter l'affinité obligatoire de FGF23, qui a type une affinité inférieure à FGFRs. Lors de gripper, Klotho peut activer la voie de MAPK pour empêcher la réabsorption de pi dans le rein. En soi, étalage du coup de grâce MIC de Klotho une grande augmentation des taux sériques de pi et Ca2+, en plus des phénotypes vieillissants prématurés. C'est parce que l'hyperphosphatémie peut s'introduire vieillir dans les mammifères.

Élimination oxydante de tension :  Klotho peut phosphorylation de l'upregulate FOXO3a. Expression de MnSOD des upregulates FOXO31 lui-même (superoxyde dismutase de manganèse) ; une enzyme antioxydante mitochondriale, qui abaisse consécutivement la production mitochondriale de ROS (espèces réactives de l'oxygène). Souris que les overexpress Klotho ont des niveaux plus élevés de MnSOD et de tension oxydante inférieure comme démontré par des niveaux plus bas des dégâts d'ADN. Overexpressing Klotho peut réduire les niveaux de l'apoptose induit de peroxyde, de la fragmentation d'ADN mitochondrial et du rétablissement d'anion superoxyde.

Résumé

Klotho, sous ses formes variées, peut régler le métabolisme minéral par l'intermédiaire de FGF23, supprimer Wnt signalant, modifier le calcium TRPV5 assisté signalant, ainsi qu'empêcher l'activation de l'IGF/insulin signalant la voie.

En outre, Klotho peut également introduire la résistance cellulaire à la tension oxydante. En soi, Klotho peut effectivement ralentir le procédé du vieillissement et étendre la durée de vie, un gène de vieillissement-éliminateur. Les mécanismes derrière les effets de Klotho, ou en effet l'identification de ses différentes formes et de leurs interactions, est encore mal compris l'absence de progrès dans Klotho ont basé ainsi des traitements.

Sources

  1. Kim et autres, 2015. Rôle biologique de protéine anti-vieillissement Klotho. Mode de vie Med. de J 5(1) : 1-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4608225/
  2. Xu et Sun, 2015. Base moléculaire de Klotho : Du gène à fonctionner dans le vieillissement. Rév. d'Endocr 36(2) : 174-193. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4399270/
  3. Sahu, A., Mamiya, H., Shinde, déclins relatifs à l'âge de S.N. et autres dans le dysfonctionnement mitochondrial de cellules d'ancêtre d'entraînement de α-Klotho et la régénération nuie de muscle. Commun national 9, 4859 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-018-07253-3

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Last Updated: Feb 6, 2020

Dr. Osman Shabir

Written by

Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

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