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Ruoli fisiologici di Klotho

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Che cosa è Klotho?

Il gene (kl) di klotho è stato identificato come regolatore di invecchiamento normale, dove moduli mutati piombo ai fenotipi invecchianti accelerati. Di conseguenza, il klotho può essere considerato come gene di invecchiamento-soppressore del `'. In mitologia antica, Klotho, o Clotho, era una figlia del greco antico Dio Zeus e del membro dei tre destini che era responsabile della filatura del thread di vita.

Il gene di klotho può essere trovato sul cromosoma 13 e codifica una proteina del transmembrane che gestisce la sensibilità delle celle ad insulina ed addette all'invecchiamento. Il gene contiene 5 esoni e codifica una glicoproteina 1012 del transmembrane del unico passaggio di lunghezza dell'amminoacido nella membrana di plasma e nell'apparato di Golgi. Il dominio intracellulare non contiene alcuni domini funzionali mentre il dominio extracellulare contiene 2 ripetizioni; KL1 e KL2. Klotho può essere trovato espresso in vari tipi e tessuti delle cellule, ma espressioni principalmente alte all'interno del rene e plesso coroidico del cervello. L'espressione moderata può anche essere trovata nella ghiandola paratiroidale, in parti dell'aorta e negli organi sessuali.

Klotho (verde) è espresso intorno ad un sito di lesione nel tessuto del muscolo (rosso) in giovani mouse. ACCREDITI Sahu et al. (2018), comunicazioni della natura
Klotho (verde) è espresso intorno ad un sito di lesione nel tessuto del muscolo (rosso) in giovani mouse. ACCREDITI Sahu et al. (2018), comunicazioni della natura

Ruoli fisiologici di Klotho

Ci sono moduli differenti di Klotho: diretto a membrana, intracellulare e secernuto.

a Klothos diretto a membrana può formare i complessi con FGFRs (ricevitori di fattore di crescita del fibroblasto) per aumentare la loro affinità a FGFs, particolarmente FGF23, FGFG15 & FGF19 (ruoli discussi più successivamente). Klotho intracellulare può legare a Na+-K+-ATPase per stimolare la sua attività di superficie in organelli intracellulari. Ancora, Klotho intracellulare può sopprimere RIG-1 (gene viscoelastico acido retinoico 1) che funge da fattore antinfiammatorio ed antinvecchiamento. Klotho secernuto funge da fattore umorale principalmente che funge da agente antinvecchiamento e protettivo mirando ai fattori di crescita ed alla segnalazione di citochina. I ruoli specifici sono discussi più dettagliatamente qui sotto.

In giovane muscolo, gli alti livelli di Klotho mantengono il mitochondia, che aiuta la rigenerazione dopo la lesione. I declini relativi all
In giovane muscolo, gli alti livelli di Klotho mantengono il mitochondia, che aiuta la rigenerazione dopo la lesione. I declini relativi all'età di Klotho piombo a danno mitocondriale ed alla guarigione alterata. ACCREDITI Sahu et al. (2018), comunicazioni della natura

Inibizione della via Insulin/IGF-1: I mouse knockout di Klotho hanno indicato per avere una produzione in diminuzione dell'insulina con la sensibilità aumentata dell'insulina. Come tale, i mouse nulli hanno meno immagazzinamento dell'energia e spesa che i comandi. Klotho può inibire IGFRs ed il IRS (substrato del ricevitore dell'insulina) attraverso i meccanismi indiretti.

L'attivazione del IRS piombo normalmente all'attivazione della via di PI3K/Akt che piombo alla fosforilazione di FOXO1, di FOXO3a e di FOXO4, che successivamente rimangono nel citoplasma piuttosto che il nucleo che piombo ad una perdita di sua attività trascrizionale. FOXO sono compresi normalmente nel regolamento della gluconeogenesi (produzione del glucosio) e del glycogenolysis via insulina che segnala negli epatociti come pure importante affinchè il preadipocyte commettente subiscano il adipogenesis.

Soppressione di segnalazione della glicoproteina di WNT: Klotho può legare a molti leganti di Wnt per sopprimere la trasduzione del segnale di Wnt. Ciò è provata dal fatto che la visualizzazione nulla dei mouse di Klotho ha migliorato la segnalazione di Wnt. Wnt3 che segnala, per esempio, può normalmente arrestare il ciclo cellulare alla fase di G2/M quindi che lo prolunga. Klotho ha curato le celle oltrepassa questa fase di ciclo cellulare.

All'interno del rene, nelle circostanze hypoxic, Klotho è inibito mentre il β-catenin upregulated. Di conseguenza, Klotho può realmente essere un antagonista naturale di Wnt/β-catenin endogeno che segnala e una perdita di Klotho può piombo alla malattia renale. L'espressione del Klotho può fare diminuire l'attivazione del β-catenin del rene per migliorare la funzione del rene.

Omeostasi del fosfato & del calcio: Klotho solubile può aumentare l'abbondanza e l'espressione di canale del calcio, TRPV5 sulla membrana di plasma. Ciò è raggiunta bloccando il endocytosis di TRPV5 stabilizzandolo via una funzione di sialidase per eliminare LacNAc sialylated 2,6 dal ramo della N-glicosilazione TRPV5 per esporre la sede del legame galectin-1. Klotho può egualmente aumentare la stabilizzazione della membrana di plasma e la conservazione di TRPV2, che può piombo alla secrezione migliorata dell'insulina in β-celle pancreatiche.

Klotho può egualmente legare a TRPC1 (il canale canonico potenziale del transitorio-ricevitore Ca2+ 1) via il suo dominio KL2 per regolamentare TRPC1 ha mediato l'entrata di cambiamento continuo di Ca2+ per mantenere l'integrità endoteliale. Klotho può egualmente formare un complesso con il Na+, K+-ATPase per aumentare la sua espressione alla membrana di plasma nell'ambito di un aumento a Ca2+ extracellulare fisiologico.

I livelli (Pi) del fosfato sono regolamentati da FGF23 (come discusso più presto), fra altri enzimi. L'assorbimento di pi piombo ad una secrezione aumentata di FGF23 (gene connesso con il rachitismo). FGF23 è necessario regolamentare l'escrezione renale del pi. Klotho può legare a FGFRs per aumentare l'affinità obbligatoria di FGF23, che ha tipicamente un'affinità bassa a FGFRs. Sopra l'associazione, Klotho può attivare la via di MAPK per inibire il riassorbimento di pi nel rene. Come tale, visualizzazione del mic di espulsione di Klotho un grande aumento nei livelli del siero di pi e Ca2+, oltre ai fenotipi prematuri di invecchiamento. Ciò è perché l'iperfosfatemia può promuovere invecchiare nei mammiferi.

Soppressione ossidativa di sforzo:  Klotho può fosforilazione del upregulate FOXO3a. Espressione di MnSOD dei upregulates FOXO31 stesso (superossido dismutasi del manganese); un enzima antiossidante mitocondriale, che a sua volta abbassa la produzione mitocondriale di ROS (specie reattive dell'ossigeno). Mouse che i overexpress Klotho hanno livelli elevati di MnSOD e dello sforzo ossidativo più basso come provato dai livelli più bassi di danno del DNA. Overexpressing Klotho può diminuire i livelli di apoptosis indotto perossido, di frammentazione mitocondriale del DNA e di generazione dell'anione del superossido.

Riassunto

Klotho, nei sui vari moduli, può regolamentare il metabolismo minerale via FGF23, sopprimere Wnt che segnala, modificare il calcio mediato TRPV5 che segnala come pure inibire l'attivazione del IGF/insulin che segnala la via.

Ancora, Klotho può egualmente promuovere la resistenza cellulare allo sforzo ossidativo. Come tale, Klotho può efficacemente rallentare il trattamento di invecchiamento ed estendere la durata della vita, un gene del invecchiamento-soppressore. I meccanismi dietro gli effetti di Klotho, o effettivamente l'identificazione dei sui moduli differenti e delle loro interazioni, è ancora capiti male così la mancanza di progresso in Klotho hanno basato le terapie.

Sorgenti

  1. Kim ed altri, 2015. Ruolo biologico di proteina antinvecchiamento Klotho. Med di stile di vita di J. 5(1): 1-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4608225/
  2. Xu & Sun, 2015. Base molecolare di Klotho: Dal gene da funzionare nell'invecchiamento. Rev. di Endocr 36(2): 174-193. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4399270/
  3. Sahu, A., Mamiya, H., Shinde, declini relativi all'età di S.N. et al. nella disfunzione mitocondriale delle cellule del progenitore dell'unità di α-Klotho e nella rigenerazione alterata del muscolo. Commun nazionale 9, 4859 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-018-07253-3

Further Reading

Last Updated: Feb 6, 2020

Dr. Osman Shabir

Written by

Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

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