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Papéis fisiológicos de Klotho

Faixa clara a:

Que é Klotho?

O gene (kl) do klotho foi identificado como um regulador do envelhecimento normal, onde os formulários transformados conduzidos aos fenótipos de envelhecimento acelerados. Conseqüentemente, o klotho pode ser considerado como gene de um envelhecimento-supressor do `'. Na mitologia antiga, Klotho, ou Clotho, eram uma filha do deus Zeus do grego clássico e do membro dos três destinos que era responsável para girar a rosca da vida.

O gene do klotho pode ser encontrado no cromossoma 13 e codifica uma proteína da transmembrana que controle a sensibilidade das pilhas à insulina e envolvidas no envelhecimento. O gene contem 5 exons e codifica uma glicoproteína 1012 da transmembrana da único-passagem do comprimento do ácido aminado na membrana de plasma e no instrumento de Golgi. O domínio intracelular não contem nenhuns domínios funcionais visto que o domínio extracelular contem 2 repetições; KL1 e KL2. Klotho pode ser encontrado expressado em vários tipos e tecidos da pilha, mas em expressões predominante altas dentro do rim e no plexo choroid do cérebro. A expressão moderado pode igualmente ser encontrada na glândula de paratireóide, nas peças da aorta e nos órgãos de sexo.

Klotho (verde) é expressado em torno de um local de ferimento no tecido do músculo (vermelho) em ratos novos. CREDITE Sahu e outros (2018), comunicações da natureza
Klotho (verde) é expressado em torno de um local de ferimento no tecido do músculo (vermelho) em ratos novos. CREDITE Sahu e outros (2018), comunicações da natureza

Papéis fisiológicos de Klotho

Há uns formulários diferentes de Klotho: membrana-limite, intracelular e segregado.

o Membrana-limite Klothos pode formar complexos com FGFRs (receptors do factor de crescimento do fibroblasto) para aumentar sua afinidade a FGFs, especialmente FGF23, FGFG15 & FGF19 (papéis discutidos mais tarde). Klotho intracelular pode ligar a Na+-K+-ATPase para estimular sua actividade de superfície nos organelles intracelulares. Além disso, Klotho intracelular pode suprimir RIG-1 (gene inducible ácido retinoic 1) que actua como um factor anti-inflamatório e antienvelhecimento. Klotho segregado actua como um factor humoral que actua principalmente como um agente antienvelhecimento e protector visando factores de crescimento e sinalização do cytokine. Os papéis específicos são discutidos com maiores detalhes abaixo.

No músculo novo, os níveis elevados de Klotho mantêm o mitochondia, que ajuda à regeneração após ferimento. As diminuições relativas à idade de Klotho conduzem a dano mitocondrial e à cura danificada. CRÉDITO
No músculo novo, os níveis elevados de Klotho mantêm o mitochondia, que ajuda à regeneração após ferimento. As diminuições relativas à idade de Klotho conduzem a dano mitocondrial e à cura danificada. CREDITE Sahu e outros (2018), comunicações da natureza

Inibição do caminho Insulin/IGF-1: Os ratos do KO de Klotho mostraram para ter uma produção diminuída da insulina com sensibilidade aumentada da insulina. Como tal, os ratos nulos têm menos armazenamento e despesa de energia do que controles. Klotho pode inibir IGFRs e IRS (carcaça do receptor da insulina) através dos mecanismos indirectos.

A activação do IRS conduz normalmente à activação do caminho de PI3K/Akt que conduz à fosforilação de FOXO1, de FOXO3a e de FOXO4, que permanecem subseqüentemente no citoplasma um pouco do que o núcleo que conduz a uma perda de sua actividade transcricional. FOXO são envolvidos normalmente no regulamento do gluconeogenesis (produção da glicose) e do glycogenolysis através da insulina que sinaliza nos hepatocytes, assim como importante para que o preadipocyte comprometendo submeta-se ao adipogenesis.

Supressão da sinalização da glicoproteína de WNT: Klotho pode ligar a muitas ligantes de Wnt para suprimir a transdução do sinal de Wnt. Isto é evidenciado pelo facto que o indicador nulo dos ratos de Klotho aumentou a sinalização de Wnt. Normalmente Wnt3 que sinaliza, por exemplo, pode prender o ciclo de pilha na fase de G2/M conseqüentemente que prolonga o. Klotho tratou pilhas contorneia esta fase de ciclo da pilha.

Dentro do rim, sob circunstâncias hypoxic, Klotho é inibido visto que o β-catenin upregulated. Conseqüentemente, Klotho pode realmente ser um antagonista natural de Wnt/β-catenin endógeno que sinaliza, e uma perda de Klotho pode conduzir à doença renal. Expressar Klotho pode diminuir a activação do β-catenin do rim para melhorar a função do rim.

Homeostase do cálcio & do fosfato: Klotho solúvel pode aumentar a abundância e a expressão de um canal do cálcio, TRPV5 na membrana de plasma. Isto é conseguido obstruindo o endocytosis de TRPV5 estabilizando o através de uma função do sialidase para remover LacNAc sialylated 2,6 do ramo do N-glycosylation TRPV5 para expr o local galectin-1 obrigatório. Klotho pode igualmente aumentar a estabilização da membrana de plasma e a retenção de TRPV2, que pode conduzir à secreção aumentada da insulina em β-pilhas pancreáticos.

Klotho pode igualmente ligar a TRPC1 (canal canônico potencial 1 do transiente-receptor Ca2+) através de seu domínio KL2 para regular a entrada negociada TRPC1 do fluxo de Ca2+ para manter a integridade endothelial. Klotho pode igualmente formar um complexo com o Na+, K+-ATPase para aumentar sua expressão na membrana de plasma sob um aumento a Ca2+ extracelular fisiológico.

Os níveis (Pi) do fosfato são regulados por FGF23 (como discutido mais cedo), entre outras enzimas. A absorção do pi conduz a uma secreção aumentada de FGF23 (gene associado com o raquitismo). FGF23 é necessário regular a excreção renal do pi. Klotho pode ligar a FGFRs para aumentar a afinidade obrigatória de FGF23, que tem tipicamente uma baixa afinidade a FGFRs. Em cima da ligação, Klotho pode activar o caminho de MAPK para inibir a reabsorção do pi no rim. Como tal, indicador do mic do KO de Klotho um grande aumento em níveis do soro de pi e Ca2+, além do que fenótipos prematuros do envelhecimento. Isto é porque o hyperphosphatemia pode promover envelhecer nos mamíferos.

Supressão oxidativo do esforço:  Klotho pode fosforilação do upregulate FOXO3a. Expressão de MnSOD dos upregulates FOXO31 próprio (dismutase do superoxide do manganês); uma enzima antioxidante mitocondrial, que abaixe por sua vez a produção mitocondrial do explorador de saída de quadriculação (espécie reactiva do oxigênio). Ratos que os overexpress Klotho têm uns níveis mais altos de MnSOD e de um mais baixo esforço oxidativo como evidenciados por níveis inferiores de dano do ADN. Overexpressing Klotho pode reduzir os níveis de apoptosis induzido peróxido, de fragmentação mitocondrial do ADN e de geração do aníon do superoxide.

Sumário

Klotho, em seus vários formulários, pode regular o metabolismo mineral através de FGF23, suprimir Wnt que sinaliza, alterar o cálcio negociado TRPV5 que sinaliza, assim como inibir a activação do IGF/insulin que sinaliza o caminho.

Além disso, Klotho pode igualmente promover a resistência celular ao esforço oxidativo. Como tal, Klotho pode eficazmente retardar o processo de envelhecimento e estender o tempo, um gene do envelhecimento-supressor. Os mecanismos atrás dos efeitos de Klotho, ou certamente a identificação de seus formulários diferentes e de suas interacções, são compreendidos ainda deficientemente que assim a falta de progresso em Klotho baseou terapias.

Fontes

  1. Kim e outros, 2015. Papel biológico da proteína antienvelhecimento Klotho. MED do estilo de vida de J. 5(1): 1-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4608225/
  2. Xu & Sun, 2015. Base molecular de Klotho: Do gene a funcionar no envelhecimento. Rev. de Endocr 36(2): 174-193. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4399270/
  3. Sahu, A., Mamiya, H., Shinde, diminuições relativas à idade de S.N. e outros na deficiência orgânica mitocondrial da pilha do ancestral da movimentação do α-Klotho e na regeneração danificada do músculo. Commun Nat 9, 4859 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-018-07253-3

Further Reading

Last Updated: Feb 6, 2020

Dr. Osman Shabir

Written by

Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

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