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Papeles fisiológica de Klotho

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¿Cuál es Klotho?

El gen (kl) del klotho fue determinado como regulador del envejecimiento normal, donde las formas transformadas llevadas a los fenotipos de envejecimiento acelerados. Por lo tanto, el klotho se puede considerar como gen de envejecimiento-supresor del `'. En mitología antigua, Klotho, o Clotho, era una hija de dios Zeus del griego clásico y de la pieza de los tres destinos que era responsable de hacer girar la rosca de la vida.

El gen del klotho se puede encontrar en el cromosoma 13 y codifica una proteína de la transmembrana que controle la sensibilidad de las células a la insulina e implicadas en el envejecimiento. El gen contiene 5 exones y codifica una glicoproteína en una pasada 1012 de la transmembrana del largo del aminoácido en la membrana de plasma y el aparato de Golgi. El dominio intracelular no contiene ninguna dominios funcional mientras que el dominio extracelular contiene 2 repeticiones; KL1 y KL2. Klotho se puede encontrar expresado en diversos tipos y tejidos de la célula, pero expresiones predominante altas dentro del riñón y el plexo coroides del cerebro. La expresión moderada se puede también encontrar en la casquillo del prensaestopas paratiroides, las piezas de la aorta y los órganos de sexo.

Klotho (verde) se expresa alrededor de un sitio del daño en el tejido del músculo (rojo) en ratones jovenes. INGRIESE EN CUENTA Sahu y otros (2018), las comunicaciones de la naturaleza
Klotho (verde) se expresa alrededor de un sitio del daño en el tejido del músculo (rojo) en ratones jovenes. INGRIESE EN CUENTA Sahu y otros (2018), las comunicaciones de la naturaleza

Papeles fisiológica de Klotho

Hay diversas formas de Klotho: membrana-salto, intracelular y secretado.

el Membrana-salto Klothos puede formar complejos con FGFRs (receptores del factor de incremento del fibroblasto) para aumentar su afinidad a FGFs, especialmente FGF23, FGFG15 y FGF19 (papeles discutidos más adelante). Klotho intracelular puede atar a Na+-K+-ATPase para estimular su actividad superficial en organelos intracelulares. Además, Klotho intracelular puede suprimir RIG-1 (gen inducible ácido retinóico 1) que actúa como factor antiinflamatorio y antienvejecedor. Klotho secretado actúa como factor humoral que actúa principalmente como agente antienvejecedor y protector apuntando factores de incremento y la transmisión de señales del cytokine. Los papeles específicos se discuten más detalladamente abajo.

En músculo joven, los niveles de Klotho mantienen el mitochondia, que ayuda a la regeneración después de daño. Las disminuciones relativas a la edad de Klotho llevan al daño mitocondrial y a la cura empeorada. HABER
En músculo joven, los niveles de Klotho mantienen el mitochondia, que ayuda a la regeneración después de daño. Las disminuciones relativas a la edad de Klotho llevan al daño mitocondrial y a la cura empeorada. INGRIESE EN CUENTA Sahu y otros (2018), las comunicaciones de la naturaleza

Inhibición del camino Insulin/IGF-1: Los ratones knockout de Klotho han mostrado para tener una producción disminuida de la insulina con sensibilidad creciente de la insulina. Como tal, los ratones nulos tienen menos almacenamiento y gasto de energía que mandos. Klotho puede inhibir IGFRs e IRS (substrato del receptor de la insulina) a través de mecanismos indirectos.

La activación del IRS lleva normalmente a la activación del camino de PI3K/Akt que lleva a la fosforilación de FOXO1, de FOXO3a y de FOXO4, que permanecen posteriormente en el citoplasma bastante que el núcleo que lleva a una baja de su actividad transcriptiva. FOXO están implicados normalmente en la regla de la gluconeogénesis (producción de la glucosa) y del glycogenolysis vía la insulina que hace señales en hepatocitos, e importante para que el preadipocyte que compromete experimente adipogenesis.

Supresión de la transmisión de señales de la glicoproteína de WNT: Klotho puede atar a muchos ligands de Wnt para suprimir la transducción de la señal de Wnt. Esto es evidenciada por el hecho que el despliegue nulo de los ratones de Klotho aumentó la transmisión de señales de Wnt. Wnt3 que hace señales, por ejemplo, puede normalmente arrestar el ciclo celular en la fase de G2/M por lo tanto que lo prolonga. Klotho trató las células sobrepasa esta fase del ciclo celular.

Dentro del riñón, bajo condiciones hipóxicas, se inhibe Klotho mientras que el β-catenin upregulated. Por lo tanto, Klotho puede real ser un antagonista natural de Wnt/β-catenin endógeno que hace señales, y una baja de Klotho puede llevar a la enfermedad de riñón. La expresión de Klotho puede disminuir la activación del β-catenin del riñón para perfeccionar la función del riñón.

Homeostasis del calcio y del fosfato: Klotho soluble puede aumentar la abundancia y la expresión de un canal del calcio, TRPV5 en la membrana de plasma. Esto es lograda cegando el endocytosis de TRPV5 estabilizándolo vía una función del sialidase para quitar LacNAc sialylated 2,6 del brazo del N-glycosylation TRPV5 para exponer el punto de enlace galectin-1. Klotho puede también aumentar la estabilización de la membrana de plasma y la retención de TRPV2, que puede llevar a la secreción aumentada de la insulina en β-células pancreáticas.

Klotho puede también atar a TRPC1 (canal canónico potencial del transitorio-receptor Ca2+ 1) vía su dominio KL2 para regular TRPC1 medió el asiento del fundente de Ca2+ para mantener integridad endotelial. Klotho puede también formar un complejo con el Na+, K+-ATPase para aumentar su expresión en la membrana de plasma bajo aumento a Ca2+ extracelular fisiológico.

Los niveles (Pi) del fosfato son regulados por FGF23 (según lo discutido anterior), entre otras enzimas. La amortiguación del pi lleva a una secreción creciente de FGF23 (gen asociado a raquitismo). FGF23 es necesario regular la excreción renal del pi. Klotho puede atar a FGFRs para aumentar la afinidad obligatoria de FGF23, que tiene típicamente una afinidad inferior a FGFRs. Sobre atar, Klotho puede activar el camino de MAPK para inhibir la reabsorción del pi en el riñón. Como tal, despliegue del mic del golpe de gracia de Klotho un aumento grande en niveles del suero de pi y Ca2+, además de fenotipos prematuros del envejecimiento. Esto es porque la hiperfosfatemia puede ascender el envejecer en mamíferos.

Supresión oxidativa de la tensión:  Klotho puede fosforilación del upregulate FOXO3a. Expresión de MnSOD de los upregulates FOXO31 sí mismo (dismutasa del superóxido del manganeso); una enzima antioxidante mitocondrial, que a su vez baja la producción mitocondrial del ROS (especie reactiva del oxígeno). Ratones que los overexpress Klotho tienen niveles más altos de MnSOD y de una tensión oxidativa más inferior según lo evidenciado por los niveles inferiores del daño de la DNA. Overexpressing Klotho puede reducir los niveles de apoptosis inducido peróxido, de fragmentación mitocondrial de la DNA y de generación del anión del superóxido.

Resumen

Klotho, en sus diversas formas, puede regular metabolismo mineral vía FGF23, suprimir Wnt que hace señales, modificar el calcio mediado TRPV5 que hace señales, e inhibir la activación del IGF/insulin que hace señales camino.

Además, Klotho puede también ascender resistencia celular a la tensión oxidativa. Como tal, Klotho puede retrasar efectivo el proceso del envejecimiento y prolongar la vida útil, un gen del envejecimiento-supresor. Los mecanismos detrás de los efectos de Klotho, o de hecho la identificación de sus diversas formas y de sus acciones recíprocas, es todavía mal entendidos falta de progreso en Klotho basaron así terapias.

Fuentes

  1. Kim y otros, 2015. Papel biológico de la proteína antienvejecedora Klotho. MED de la forma de vida de J. 5(1): 1-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4608225/
  2. Xu y Sun, 2015. Base molecular de Klotho: Del gen a funcionar en el envejecimiento. Rev. de Endocr 36(2): 174-193. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4399270/
  3. Sahu, A., Mamiya, H., Shinde, disminuciones relativas a la edad de S.N. y otros en la disfunción mitocondrial de la célula del progenitor de la impulsión del α-Klotho y la regeneración empeorada del músculo. Commun nacional 9, 4859 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-018-07253-3

Further Reading

Last Updated: Feb 6, 2020

Dr. Osman Shabir

Written by

Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

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