Genética Ciliary preliminar da discinesia

A discinesia ciliary preliminar (PCD) é uma desordem congenital da origem genética heterogênea. É herdada em uma maneira recessivo autosomal. É um membro dos ciliopathies, e tem características clínicas diversas variar da bronquite crônica com os media de otitis crônicos ao inversus do situs com infertilidade masculina. Encontra-se para ocorrer em aproximadamente 1 em 16.000 nascimentos.

A importância desta síndrome encontra-se em seu ser a primeira doença humana a ser ligada a uma desordem de pestanas motile. É causada por uma de muitas mutações recessivos que envolvem um número de genes. A maioria das mutações identificadas em PCD são localizadas à família envolvida.

Tipos de defeitos

Os genes cujas as mutações conduzem a PCD podem ser classificados com base na localização de suas produtos da tradução ou proteínas, a função da proteína, ou de acordo com a natureza do defeito funcional ou anatômico encontrado no indivíduo afetado.

As mutações as mais adiantadas a ser encontradas foram associadas com a deficiência orgânica das proteínas localizadas ao ultrastructure axonemal. Assim, DNA11 e o código DNAH5 para as proteínas que compo a peça do braço exterior do dynein, e os estes são responsáveis para aproximadamente um terço de todos os casos de PCD. Tais mutações fazem com que as pestanas ou sejam privadas do movimento ou significativamente hypomotile.

A maioria dos genes identificados até agora incluem aqueles que codificam para componentes nos braços exteriores do dynein, no braço exterior que entram o complexo, na relação do nexin, ou no instrumento central. Estas últimas mutações, nos genes RSPH4A e RSPH9, fazem com que as pestanas faltem na parelha central do microtubule, tendo por resultado uma mobilidade rotatória. É notável que tais defeitos estão associados menos geralmente com o inversus do situs devido à ausência dos pares centrais nas pestanas nodais também.

Algumas mutações não foram encontradas para conduzir a um defeito anatômico specifiable nas pestanas e são diagnosticadas pelo teste genético da seqüência, tal como as mutações DNAH11 que localizam ao braço exterior do dynein. Estas pilhas transformadas ainda têm uma freqüência de batida normal ou hyperkinetic. É possível que as regiões afetadas estão tornadas invisíveis pela presença de proteínas normais, e o tomografia do cryoelectron pode ser utilizado para visualizá-las.

Outras mutações podem ocorrer nas proteínas do domínio da enrolado-bobina tais como CCDC39, que é uma mutação nula do alelo, que signifique que nenhuma proteína está produzida nos pacientes que têm a doença. Este gene é sabido como uma régua das pestanas, que espace os raios em posições predefinidas ao longo do axoneme, e permite assim o alinhamento preciso das estruturas axonemal.

Teste genético para PCD

O teste genético realiza-se ainda em uma fase adiantada com respeito a PCD, com os testes que são pequena escala e limitado em sua capacidade para detectar mutações somente em alguns genes. Calcula-se que mais do que um terço das síndromes que parecem ser PCD estão causadas por defeitos genéticos desconhecidos.

O gene o mais adiantado a ser identificado era DNA11, pelo teste do gene do candidato, seguido por DNAH5 usando o gene do homozygosity que traça em uma população compor de grandes famílias da origem consanguínea, com uns ou vários membros afetados.

O primeiro método usado para o teste genético em PCD era estudos largos família-baseados do enlace do genoma, combinando os dados obtidos de muitas famílias diferentes com uns ou vários membros que sofrem desta circunstância. Isto era mal sucedido que faltou a potência detectar mutações causais em PCD devido à diversidade genética da síndrome.

O teste genético foi focalizado então sobre, pegarando as mutações DNAI1 e DNAH5 que eram o mais geralmente involvidas (30-35% dos casos) na causa de PCD. Arranje em seqüência a análise, na aproximação tradicional, é seguido pela análise visada que envolve a duplicação de gene e o supressão se somente uma variação defeituosa foi encontrada esta presente. As mutações específicas em determinados genes são seleccionadas se a pessoa tem a ascendência dos grupos de alto risco tais como judeus de Ashkenazi.

Contudo, isto não é suficientemente sensível em PCD devido a sua natureza heterogênea. Além, duas mutações diferentes estão frequentemente actuais no mesmo gene e ambas precisam de ser detectadas para o diagnóstico. Não é, obviamente, eficaz na redução de custos seleccionar para um grande número genes em cada paciente.

Tecnologias mais novas

Arranjar em seqüência Inteiro-exome oferece uma maneira mais barata e mais rápida de identificar genes novos. Este é ainda na área de pesquisa mas pode transformar-se um teste de primeira linha logo.

Muitas tecnologias genéticas estão sendo usadas nesta área de pesquisa, como:

  • Teste funcional do gene do candidato
  • Traço do Homozygosity
  • Análise posicional do gene do candidato
  • Genómica comparativa
  • Transcriptomics
  • Proteomics

A técnica de arranjar em seqüência genético pela análise inteira do exome ou do genoma conduziu à identificação de proteínas ciliary novas, incluindo aquelas que são citoplasmáticas, um pouco do que elementos ciliary estruturais. Alguma destes é envolvida igualmente em tarefas preassembly. Estas mutações recentemente identificadas envolvem DNAAF1, DNAAF3, e CCDC103.

Estes métodos foram mais bem sucedidos em identificar mais de 27 genes com mutações que conduzem à revelação de PCD, tal como DNAH5, DNAH11, DNA11, CCDC39, SPAG1, ZMYND10 e LRRC6. As mutações genéticas de OFD1 e de RPRGR igualmente resultam em PCD mas como parte de uma síndrome mais larga imóvel, associada com a síndrome orofaciodigital 1 e o pigmentosa da retinite respectivamente.

Referências

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Last Updated: Feb 27, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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