Genética ciliar primaria de la discinesia

La discinesia ciliar primaria (PCD) es un desorden congénito del origen genético heterogéneo. Se hereda de una manera recesiva de un autosoma. Es una pieza de los ciliopathies, y tiene características clínicas diversas el colocar de bronquitis crónica con otitis media crónica al inversus del situs con la infertilidad masculina. Se encuentra para ocurrir en cerca de 1 en 16.000 nacimientos.

La importancia de este síndrome miente en su ser la primera enfermedad humana que se conectará a un desorden de cilios móviles. Es causada por una de muchas mutaciones recesivas que implican varios genes. La mayor parte de las mutaciones determinadas en PCD se localizan a la familia implicada.

Tipos de defectos

Los genes cuyas mutaciones dan lugar a PCD se pueden clasificar en base de la localización de sus productos o proteínas, la función de la traslación de la proteína, o según la naturaleza del defecto funcional o anatómico encontrado en el individuo afectado.

Las mutaciones más tempranas que se encontrarán fueron asociadas a la disfunción de las proteínas localizadas a la ultraestructura axonemal. Así, DNA11 y la clave DNAH5 para las proteínas que componen la pieza de la arma exterior del dynein, y éstas son responsables alrededor de un tercero de todos los casos de PCD. Tales mutaciones hacen los cilios o ser privadas del movimiento o importante hypomotile.

La mayor parte de los genes determinados hasta ahora incluyen los que codifiquen para los componentes en las armas exteriores del dynein, la arma exterior que atraca el complejo, el eslabón del nexin, o el aparato central. Estas últimas mutaciones, en los genes RSPH4A y RSPH9, hacen los cilios faltar en el doblete central del microtubule, dando por resultado una movilidad rotatoria. Es significativo que tales defectos están asociados menos común a inversus del situs debido a la ausencia de los pares centrales en los cilios nodales también.

Algunas mutaciones no se han encontrado para dar lugar a un defecto anatómico specifiable en los cilios y son diagnosticadas por la prueba genética de la serie, tal como mutaciones DNAH11 que localizan a la arma exterior del dynein. Estas células transformadas todavía tienen una frecuencia de batido normal o hipercinética. Es posible que las regiones afectadas son hechas invisibles por la presencia de proteínas normales, y la tomografía del cryoelectron se puede utilizar para visualizarlas.

Otras mutaciones pueden ocurrir en las proteínas del dominio de la en espiral-bobina tales como CCDC39, que es una mutación nula del alelo, que significa que no se produce ninguna proteína en los pacientes que tienen la enfermedad. Este gen se conoce como regla de los cilios, que espacia los rayos en las posiciones predefinidas a lo largo del axoneme, y habilita así la adaptación exacta de las estructuras axonemal.

Pruebas genéticas para PCD

Las pruebas genéticas siguen siendo en una fase temprana por lo que se refiere a PCD, con las pruebas siendo pequeña escala y limitado en su capacidad de descubrir mutaciones en solamente algunos genes. Se estima que más que un tercero de los síndromes que aparecen ser PCD son causadas por defectos genéticos desconocidos.

El gen más temprano que se determinará era DNA11, por la prueba del gen del candidato, seguida por DNAH5 usando el gen de la calidad de homozigoto que correlacionaba en una población integrada por familias grandes de origen consanguíneo, con una o más piezas afectadas.

El primer método usado para las pruebas genéticas en PCD era estudios amplios familia-basados de la articulación del genoma, combinando los datos obtenidos de muchas diversas familias con una o más piezas que sufrían de esta condición. Esto era fracasado en que faltó la potencia de descubrir mutaciones causativas en PCD debido a la diversidad genética del síndrome.

Las pruebas genéticas entonces fueron enfocadas conectado, tomando las mutaciones DNAI1 y DNAH5 que estaban lo más común posible implicadas (30-35% de casos) en la causalidad de PCD. Ordene el análisis, en la aproximación tradicional, es seguido por el análisis apuntado que implica la duplicación y la supresión de gen si solamente una variante defectuosa se ha encontrado para estar presente. Las mutaciones específicas en ciertos genes se seleccionan si la persona tiene ascendencia de grupos de alto riesgo tales como judíos de Ashkenazi.

Sin embargo, esto no es suficientemente sensible en PCD debido a su naturaleza heterogénea. Además, dos diversas mutaciones están a menudo presentes en el mismo gen y ambas necesitan ser descubiertas para la diagnosis. No es, obviamente, de poco costo revisar para un gran número de genes en cada paciente.

Más nuevas tecnologías

La secuencia Entera-exome ofrece una manera más barata y más rápida de determinar nuevos genes. Esto sigue siendo en el área de investigación pero puede convertirse en una prueba de primera línea pronto.

Muchas tecnologías genéticas se están utilizando en esta área de investigación, por ejemplo:

  • Prueba funcional del gen del candidato
  • Correspondencia de la calidad de homozigoto
  • Análisis posicional del gen del candidato
  • Genómica comparativa
  • Transcriptomics
  • Proteomics

La técnica de la secuencia genética por análisis entero del exome o del genoma ha dado lugar a la identificación de nuevas proteínas ciliares, incluyendo los que son citoplásmicos, bastante que elementos ciliares estructurales. Algunos de éstos también están implicados en tareas preassembly. Estas mutaciones nuevamente determinadas implican DNAAF1, DNAAF3, y CCDC103.

Estos métodos han sido más acertados en determinar más de 27 genes con las mutaciones que llevan al revelado de PCD, tal como DNAH5, DNAH11, DNA11, CCDC39, SPAG1, ZMYND10 y LRRC6. Las mutaciones del gen de OFD1 y de RPRGR también resultan en PCD pero como parte de un síndrome más amplio inmóvil, asociado al síndrome orofaciodigital 1 y al pigmentosa de la retinitis respectivamente.

Referencias

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Last Updated: Feb 27, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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