Proteostasis et maladie

Proteostasis ou homéostasie de protéine est un essentiel cellulaire de réseau pour le contrôle strict de la synthèse des protéines, le repliement des protéines, la maintenance de la conformation, et la dégradation de protéine. Selon les exigences proteomic, l'expression du réseau de proteostasis (PN) diffère en cellules et tissus.

Réseau de Proteostasis

Les différents machineries qui font partie du NA sont les machines de translation, les chaperons moléculaires, les Co-chaperons, le système d'ubiquitine-protéasome, ainsi que les machines autophagy (de lysosome). De plus, les voies de réponse au stress telles que des voies de réponse de choc thermique (HSR) et des voies dévoilées de réaction (UPR) de protéine sont des modificateurs importants de NA. Les facteurs auxiliaires qui sont exigés pour le proteostasis signalent des voies, des facteurs métaboliques, des remodeleurs de chromatine, la transcription, et des régulateurs goujon-de translation de modification.

L'exposition aux irritants ou la tension environnementaux, le vieillissement, ou le changement de physiologie sont quelques facteurs qui peuvent modifier l'activité du NA. La perte ou le changement de proteostasis peut mener à la totalisation des protéines non-natives préparant le terrain pour une foule des maladies telles que les troubles métaboliques, la maladie cardiaque, le neurodegeneration, les dommages mécaniques, et le cancer.

Effet de totalisation de protéine sur les voies de Proteostasis

La perte de proteostasis aboutit à la protéine la totalisation qui est responsable du dysregulation des niveaux de chaperon et de Co-chaperon. Les études ont expliqué que le dysregulation des chaperons réduit les niveaux des protéines solubles de choc de la chaleur (Hsp) telles que Hsp 70, Hsp 90, et Hsp40 dans des modèles de souris et de nématode de la maladie d'Alzheimer (AD). De plus, les protéines totalisées subissent l'ubiquitination qui s'accumulent alors dans le tissu cérébral pour entraîner l'inhibition du protéasome et du neurotoxicity. Les voies autophagic sont également empêchées par totalisation de protéine.

Indépendamment des perturbations entraînées aux différents machineries du NA, les études de culture cellulaire prouvent que ces protéines totalisées ont une tendance d'écarter. Cependant, en dépit de totalisation de protéine et de la propagation étant un trait commun dans les maladies neurodegenerative, le mécanisme de l'intériorisation et la boîte de vitesses est extrêmement spécifique à chaque maladie.

Les maladies et leur tige à Proteostasis

Des défectuosités ou le changement des voies de proteostasis sont liés à un certain nombre de maladies.

Les maladies de Neurodegenerative

Le cachet de la maladie neurodegenerative est totalisation de protéine. Ces ensembles sont habituellement vus en tant qu'inclusions détergent-insolubles dans le noyau et le cytoplasme des neurones. Bien qu'ATF6 et IRE1α soient exigés pour le contrôle du repliement des protéines et de la dégradation, ils jouent un rôle dans les maladies neurodegenerative telles que la sclérose latérale amyotrophique (ALS) et l'AD. Les études post mortem sur la moelle épinière humaine des cas d'ALS et sur le cortex de face et temporel des caisses d'AD indiquent que l'IRE1-XBP1 (la protéine obligatoire de X-cadre 1) et les gènes cibles ATF6 sont activés dans les ALS et l'AD. Ceci indique que ces gènes cibles ont également des configurations spécifiques à la maladie qui peuvent activer les jeux différentiels de gène.

Maladies cardiaques

Le proteostasis déraillé est mène également aux pannes cardiaques variées. Cardiomyocytes sont des protéines hautement spécialisées qui exigent le contrôle critique de qualité de protéine pour leur fonctionnement optimal. Ces muscles ont également une demande métabolique élevée à cause dont il y a production des quantités considérables d'agents proteotoxic, particulièrement espèces réactives de l'oxygène. En cas de l'absence du proteostasis, le toxique, misfolded, et les ensembles comme une amyloïde de protéine commencent à s'accumuler. L'aberration dans le fonctionnement de proteostasis peut également entraîner des mutations génétiques menant aux maladies cardiaques.

Handicap cognitif

Le sphingomyelinase neutre phosphodiestrase-3 (SMPD3) est un gène tension-réglé trouvé dans les neurones du cerveau. Les études entreprises sur le cerveau de souris proposent que l'absence de SMPD3 dans le compartiment de Golgi du neurone de cerveau soit liée au handicap cognitif. Proteostasis et bilayer de lipide transformant sont affectés quand l'activité de SMPD n'a pas lieu.

Troubles osseux héréditaires

Les mutations dans les gènes de procollagen de type 1 provoque des troubles rares d'os. Les études ont indiqué que la perturbation dans la voie de proteostasis est l'une des nombreuses raisons de ces troubles.

Rétinites pigmentaires de rhodopsine

Les mutations dans la rhodopsine, un pigment visuel de tige, est responsable des rétinites pigmentaires. Cet état dégénératif laisse finalement les différentes aveugles. La caractérisation en profondeur des mutations de rhodopsine ont prouvé que les mutations peuvent être divisées en sept types. Certaines de ces mutations ont été attribuées aux défectuosités dans le repliement des protéines et la perturbation de proteostasis.

Les maladies héritées, telles que la mucoviscidose, syndrom de cockyane sont également entraînées en raison des défectuosités dans les voies multiples de proteostasis.

L'introduction des technologies d'omics de haut-débit dans ce domaine en combination avec l'étude des biochimies structurelles et de réticulation peut fournir une approche nouvelle pour comprendre les différences dans le mécanisme du proteostasis dans un fuselage sain et malade. Cette caractéristique peut être employée pour développer la thérapie génique visée.

Sources

  • CL de Klaips, GG de Jayaraj, Hartl FU. Voies de proteostasis cellulaire dans le vieillissement et la maladie. Tourillon de biologie cellulaire. 2018 janv. ; 217(1) : 51. http://jcb.rupress.org/content/early/2017/11/09/jcb.201709072
  • Labbadia J et Morimoto RI. La biologie du proteostasis dans le vieillissement et la maladie. Rev Biochem d'Annu. 2015 ; 84:435-64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4539002/
  • Montibeller L et sclérose latérale amyotrophique et maladie d'Alzheimer de (ALS) Belleroche J. (AD) sont caractérisés par l'activation différentielle des voies de tension d'ER : orientation sur des gènes cibles d'UPR. Chaperons de tension de cellules. 2018 mai ; doi : 10.1007/s12192-018-0897-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29725981
  • Haeri M et Knox SOIENT. Tension de réticulum endoplasmique et voies dévoilées de réaction de protéine : Potentiel pour traiter la dégénérescence rétinienne relative à l'âge. Recherche ophtalmique de force de J. 2012 ; 7(1) : 45-59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3381108/

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Last Updated: Feb 27, 2019

Deepthi Sathyajith

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Deepthi Sathyajith

Deepthi spent much of her early career working as a post-doctoral researcher in the field of pharmacognosy. She began her career in pharmacovigilance, where she worked on many global projects with some of the world's leading pharmaceutical companies. Deepthi is now a consultant scientific writer for a large pharmaceutical company and occasionally works with News-Medical, applying her expertise to a wide range of life sciences subjects.

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