Proteostasis e malattia

Proteostasis o l'omeostasi della proteina è una rete cellulare essenziale per il controllo rigoroso di sintesi delle proteine, di folding proteico, di mantenimento di conformazione e di degradazione della proteina. Secondo le domande proteomic, l'espressione della rete di proteostasis (PN) differisce nelle celle ed in tessuti.

Rete di Proteostasis

I machineries differenti che fa parte del PN sono macchinario di traduzione, chaperon molecolari, co-chaperon, sistema ubiquitin-proteasome come pure macchinario autophagy (del lisosoma). Inoltre, solleciti le vie di risposta quali le vie di risposta di scossa (HSR) di calore e le vie spiegate di risposta (UPR) della proteina sono modificatori importanti di PN. I fattori ausiliarii che sono richiesti per il proteostasis stanno segnalando le vie, i fattori metabolici, le imprese di ristrutturazione della cromatina, la trascrizione ed i regolatori post-di traduzione di modifica.

L'esposizione agli irritanti o sforzo ambientali, l'invecchiamento, o l'alterazione della fisiologia sono alcuni fattori che possono alterare l'attività del PN. La perdita o l'alterazione di proteostasis può piombo all'aggregazione delle proteine nonnative che aprono la strada per una miriade di malattie quali i disordini metabolici, la malattia cardiaca, il neurodegeneration, il danno meccanico ed il cancro.

Effetto di aggregazione della proteina sulle vie di Proteostasis

La perdita di proteostasis piombo a proteina l'aggregazione che è responsabile del dysregulation dei livelli del co-chaperon e del chaperon. Gli studi hanno dimostrato che il dysregulation dei chaperon diminuisce i livelli di proteine solubili di scossa del calore (Hsp) quali Hsp 70, Hsp 90 e Hsp40 nei modelli del nematode e del mouse del morbo di Alzheimer (AD). Inoltre, le proteine cumulate subiscono il ubiquitination che poi si accumulano nel tessuto cerebrale per causare l'inibizione di proteasome e di neurotossicità. Le vie autophagic egualmente sono inibite dall'aggregazione della proteina.

Oltre alle rotture causate ai machineries differenti del PN, gli studi della coltura cellulare indicano che queste proteine cumulate hanno una tendenza a spargersi. Tuttavia, malgrado l'aggregazione della proteina e la diffusione essendo una caratteristica comune nelle malattie neurodegenerative, il meccanismo di interiorizzazione e la trasmissione è estremamente specifici ad ogni malattia.

Malattie ed il loro collegamento a Proteostasis

I difetti o l'alterazione nelle vie di proteostasis sono collegati ad una serie di malattie.

Malattie di Neurodegenerative

L'marchio di garanzia della malattia neurodegenerative è l'aggregazione della proteina. Questi cumuli sono veduti solitamente come inclusioni detersivo-insolubili nel nucleo e nel citoplasma dei neuroni. Sebbene ATF6 e IRE1α siano richiesti per controllo di folding proteico e di degradazione, svolgono un ruolo nelle malattie neurodegenerative quali la sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e l'ANNUNCIO. Gli studi post mortem su midollo spinale umano dai casi di ALS e sulla corteccia frontale e temporale delle casse dell'ANNUNCIO rivelano che il IRE1-XBP1 (la proteina obbligatoria della X-casella 1) ed i geni dell'obiettivo ATF6 sono attivati nel ALS ed in ANNUNCIO. Ciò indica che questi geni dell'obiettivo egualmente hanno reticoli specifici di malattia che possono attivare gli insiemi differenziali del gene.

Malattie cardiache

Il proteostasis deragliato è egualmente piombo alle varie disfunzioni cardiache. Cardiomyocytes è proteine altamente specializzate che richiedono la sorveglianza critica di qualità di proteina per la loro funzione ottimale. Questi muscoli egualmente hanno un'alta domanda metabolica a causa di cui c'è produzione degli importi sostanziali degli agenti proteotoxic, particolarmente specie reattive dell'ossigeno. In caso di assenza di proteostasis, la sostanza tossica, misfolded ed i cumuli del tipo di amiloide della proteina cominciano accumularsi. L'aberrazione nella funzione di proteostasis può anche causare le mutazioni genetiche che piombo alle malattie cardiache.

Danno conoscitivo

Lo sphingomyelinase neutrale phosphodiestrase-3 (SMPD3) è un gene sforzo-regolamentato trovato nei neuroni del cervello. Gli studi intrapresi sul cervello del mouse suggeriscono che l'assenza di SMPD3 nel compartimento di Golgi del neurone del cervello sia collegata a danno conoscitivo. Proteostasis ed il doppio strato lipidico che ricostruiscono sono commoventi quando l'attività di SMPD non ha luogo.

Patologie ossee ereditarie

Le mutazioni nei geni di procollagen di tipo 1 provoca i disordini rari dell'osso. Gli studi hanno rivelato che la rottura nella via di proteostasis è una delle molte ragioni per questi disordini.

Retinite pigmentose di Rhodopsin

Le mutazioni in rhodopsin, un pigmento visivo dei bastoncini, è responsabili delle retinite pigmentose. Questo stato degenerante definitivo lascia il capanno mimetico determinato. La caratterizzazione approfondita delle mutazioni di rhodopsin ha indicato che le mutazioni possono essere divise in sette classi. Alcune di queste mutazioni sono state attribuite ai difetti nella folding proteico e nella rottura di proteostasis.

Le malattie ereditate, quale fibrosi cistica, syndrom del cockyane egualmente sono causate dovuto i difetti nelle vie multiple di proteostasis.

L'introduzione delle tecnologie di omics di alto-capacità di lavorazione in materia congiuntamente allo studio sulla biochimica del legame incrociato e strutturale può fornire un approccio novello per capire le differenze nel meccanismo del proteostasis in un organismo sano e malato. Questi dati possono essere usati per sviluppare la terapia genica mirata a.

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Last Updated: Feb 27, 2019

Deepthi Sathyajith

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Deepthi Sathyajith

Deepthi spent much of her early career working as a post-doctoral researcher in the field of pharmacognosy. She began her career in pharmacovigilance, where she worked on many global projects with some of the world's leading pharmaceutical companies. Deepthi is now a consultant scientific writer for a large pharmaceutical company and occasionally works with News-Medical, applying her expertise to a wide range of life sciences subjects.

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