Proteostasis e doença

Proteostasis ou a homeostase da proteína são uma rede celular essencial para o controle restrito da síntese da proteína, a dobradura de proteína, a manutenção da conformação, e a degradação da proteína. Segundo as procuras proteomic, a expressão da rede do proteostasis (PN) difere nas pilhas e nos tecidos.

Rede de Proteostasis

Os machineries diferentes que são parte do PN são maquinaria translational, acompanhante moleculars, co-acompanhante, sistema ubiquitin-proteasome, assim como maquinaria autophagy (do lisosoma). Além, force caminhos da resposta tais como caminhos da resposta de choque (HSR) de calor e os caminhos desdobrados da resposta (UPR) da proteína são modificadores importantes do PN. Os factores auxiliares que são exigidos para o proteostasis estão sinalizando caminhos, factores metabólicos, empresas de reestruturação da cromatina, transcrição, e reguladores cargo-translational da alteração.

A exposição aos irritantes ou esforço ambiental, o envelhecimento, ou a alteração da fisiologia são alguns factores que podem alterar a actividade do PN. A perda ou a alteração do proteostasis podem conduzir à agregação das proteínas nonnative que pavimentam a maneira para um anfitrião das doenças tais como desordens metabólicas, a doença cardíaca, o neurodegeneration, ferimento mecânico, e o cancro.

Efeito da agregação da proteína nos caminhos de Proteostasis

A perda de proteostasis conduz à proteína a agregação que é responsável para o dysregulation dos níveis do acompanhante e do co-acompanhante. Os estudos demonstraram que o dysregulation dos acompanhante reduz os níveis de proteínas solúveis de choque do calor (Hsp) tais como Hsp 70, Hsp 90, e Hsp40 em modelos do rato e do nemátodo da doença de Alzheimer (AD). Além, as proteínas agregadas submetem-se ao ubiquitination que acumulam então no tecido de cérebro para causar a inibição de proteasome e de neurotoxicidade. Os caminhos autophagic são inibidos igualmente pela agregação da proteína.

Independentemente dos rompimentos causados aos machineries diferentes do PN, os estudos da cultura celular mostram que estas proteínas agregadas têm uma tendência espalhar. Contudo, apesar da agregação da proteína e do espalhamento sendo uma característica comum em doenças neurodegenerative, o mecanismo da internalização e a transmissão são extremamente específicos a cada doença.

Doenças e sua relação a Proteostasis

Os defeitos ou a alteração nos caminhos do proteostasis são ligados a um número de doenças.

Doenças de Neurodegenerative

A indicação da doença neurodegenerative é agregação da proteína. Estes agregados são considerados geralmente como inclusões detergente-insolúveis no núcleo e no citoplasma dos neurônios. Embora ATF6 e IRE1α sejam exigidos para o controle da dobradura e da degradação de proteína, jogam um papel em doenças neurodegenerative tais como a esclerose e o ANÚNCIO (ALS) de lateral amyotrophic. Os estudos post-mortem na medula espinal humana dos casos do ALS e no córtice frontal e temporal de caixas do ANÚNCIO revelam que o IRE1-XBP1 (proteína obrigatória 1 da X-caixa) e os genes do alvo ATF6 são activados no ALS e no ANÚNCIO. Isto indica que estes genes do alvo igualmente têm os testes padrões doença-específicos que podem activar grupos diferenciais do gene.

Doenças cardíacas

O proteostasis descarrilhado é igualmente conduz aos vários maus funcionamentos cardíacos. Cardiomyocytes é altamente as proteínas especializadas que exigem a fiscalização crítica da qualidade de proteína para sua função óptima. Estes músculos igualmente têm uma procura metabólica alta devido a que há uma produção de montantes substanciais de agentes proteotoxic, espécie especialmente reactiva do oxigênio. No caso da ausência de proteostasis, o tóxico, misfolded, e amyloid-como a proteína os agregados começam acumular. A aberração na função do proteostasis pode igualmente causar as mutações genéticas que conduzem às doenças cardíacas.

Prejuízo cognitivo

O sphingomyelinase neutro phosphodiestrase-3 (SMPD3) é um gene esforço-regulado encontrado nos neurônios do cérebro. Os estudos conduzidos no cérebro do rato sugerem que a ausência de SMPD3 no compartimento de Golgi do neurônio do cérebro esteja ligada ao prejuízo cognitivo. Proteostasis e o bilayer do lipido que remodela são afetados quando a actividade de SMPD não ocorre.

Desordens esqueletais hereditárias

Mutações no tipo - os genes de 1 procollagen causam desordens raras do osso. Os estudos revelaram que o rompimento no caminho do proteostasis é uma de muitas razões para estas desordens.

Pigmentosa da retinite de Rhodopsin

As mutações no rhodopsin, um pigmento visual da haste, são responsáveis para o pigmentosa da retinite. Esta condição degenerativo sae finalmente das cortinas individuais. A caracterização detalhada das mutações do rhodopsin mostrou que as mutações podem ser divididas em sete classes. Algumas destas mutações foram atribuídas aos defeitos na dobradura de proteína e no rompimento do proteostasis.

As doenças herdadas, tais como a fibrose cística, syndrom do cockyane são causadas igualmente devido aos defeitos nos caminhos múltiplos do proteostasis.

A introdução de tecnologias do omics da alto-produção neste campo em combinação com o estudo da bioquímica estrutural e da ligação transversal pode fornecer uma aproximação nova para compreender as diferenças no mecanismo do proteostasis em um corpo saudável e doente. Estes dados podem ser usados para desenvolver a terapia genética visada.

Fontes

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Last Updated: Feb 27, 2019

Deepthi Sathyajith

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Deepthi Sathyajith

Deepthi spent much of her early career working as a post-doctoral researcher in the field of pharmacognosy. She began her career in pharmacovigilance, where she worked on many global projects with some of the world's leading pharmaceutical companies. Deepthi is now a consultant scientific writer for a large pharmaceutical company and occasionally works with News-Medical, applying her expertise to a wide range of life sciences subjects.

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