Proteostasis y enfermedad

Proteostasis o el homeostasis de la proteína es una red celular esencial para el mando estricto de la síntesis de la proteína, el plegamiento de proteína, el mantenimiento de la conformación, y la degradación de la proteína. Dependiendo de las demandas proteomic, la expresión de la red del proteostasis (PN) difiere en células y tejidos.

Red de Proteostasis

Los diversos machineries que son parte del PN son maquinaria de translación, señoras de compañía moleculares, co-señoras de compañía, sistema ubiquitin-proteasome, así como maquinaria autophagy (del lisosoma). Además, esfuerzo los caminos de la reacción tales como caminos de la reacción de descarga eléctrica (HSR) de calor y los caminos revelados de la reacción (UPR) de la proteína son modificantes importantes del PN. Los factores auxiliares que se requieren para el proteostasis están haciendo señales caminos, factores metabólicos, remodeladores de la cromatina, la transcripción, y reguladores poste-de translación de la modificación.

La exposición a los irritantes o tensión ambientales, el envejecimiento, o el cambio de la fisiología son algunos factores que pueden alterar la actividad del PN. La baja o el cambio del proteostasis puede llevar a la agregación de las proteínas extranjeras que pavimentan la manera para un ordenador principal de enfermedades tales como desordenes metabólicos, enfermedad cardiaca, neurodegeneration, daño mecánico, y cáncer.

Efecto de la agregación de la proteína sobre los caminos de Proteostasis

La baja del proteostasis lleva a la proteína la agregación que es responsable del dysregulation de los niveles de la señora de compañía y de la co-señora de compañía. Los estudios han demostrado que el dysregulation de señoras de compañía reduce los niveles de proteínas solubles de la descarga eléctrica del calor (Hsp) tales como Hsp 70, Hsp 90, y Hsp40 en modelos del ratón y del nematodo de la enfermedad de Alzheimer (AD). Además, las proteínas agregadas experimentan el ubiquitination que entonces acumulan en el tejido cerebral para causar la inhibición de proteasome y de la neurotoxicidad. Los caminos autophagic también son inhibidos por la agregación de la proteína.

Aparte de las desorganizaciones causadas a los diversos machineries del PN, los estudios del cultivo celular muestran que estas proteínas agregadas tienen una tendencia de extenderse. Sin embargo, a pesar de la agregación de la proteína y extenderse siendo una característica común en enfermedades neurodegenerative, el mecanismo de la internalización y la transmisión es extremadamente específicos a cada enfermedad.

Enfermedades y su eslabón a Proteostasis

Los defectos o el cambio en los caminos del proteostasis se conectan a varias enfermedades.

Enfermedades de Neurodegenerative

El sello de la enfermedad neurodegenerative es agregación de la proteína. Estos agregados se consideran generalmente como partículas extrañas detersorio-insolubles en el núcleo y el citoplasma de las neuronas. Aunque ATF6 e IRE1α se requieran para el mando del plegamiento y de la degradación de proteína, desempeñan un papel en enfermedades neurodegenerative tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y ANUNCIO. Los estudios post mortem en la médula espinal humana de casos del ALS y en la corteza frontal y temporal de las cajas del ANUNCIO revelan que el IRE1-XBP1 (la proteína obligatoria de la X-caja 1) y los genes del objetivo ATF6 se activan en el ALS y el ANUNCIO. Esto indica que estos genes del objetivo también tienen configuraciones enfermedad-específicas que puedan activar equipos diferenciados del gen.

Enfermedades cardiacas

El proteostasis hecho descarrilar es también lleva a los diversos funcionamientos incorrectos cardiacos. Cardiomyocytes es las proteínas sumamente especializadas que requieren la vigilancia crítica de la calidad de proteína para su función óptima. Estos músculos también tienen una alta demanda metabólica debido a la cual haya producción de cantidades sustanciales de agentes proteotoxic, especialmente especie reactiva del oxígeno. En caso de ausencia de proteostasis, el tóxico, misfolded, y amiloide-como la proteína los agregados comienzan a acumular. La aberración en la función del proteostasis puede también causar las mutaciones genéticas que llevan a las enfermedades cardiacas.

Debilitación cognoscitiva

El sphingomyelinase neutral phosphodiestrase-3 (SMPD3) es un gen tensión-regulado encontrado en las neuronas del cerebro. Los estudios conducto en cerebro del ratón sugieren que la ausencia de SMPD3 en la división de Golgi de la neurona del cerebro está conectada a la debilitación cognoscitiva. Proteostasis y el bilayer del lípido que remodela son afectados cuando no ocurre la actividad de SMPD.

Desordenes esqueléticos hereditarios

Las mutaciones en los genes del procollagen del tipo 1 dan lugar a desordenes raros del hueso. Los estudios han revelado que la desorganización en el camino del proteostasis es una de las muchas razones de estos desordenes.

Pigmentosa de la retinitis de Rhodopsin

Las mutaciones en el rhodopsin, un pigmento visual de la varilla, son responsables de pigmentosa de la retinitis. Esta condición degenerativa finalmente sale de las persianas individuales. La caracterización profundizada de las mutaciones del rhodopsin ha mostrado que las mutaciones se pueden dividir en siete clases. Algunas de estas mutaciones se han atribuido a los defectos en el plegamiento de proteína y la desorganización del proteostasis.

Las enfermedades heredadas, tales como fibrosis quística, syndrom del cockyane también se causan debido a los defectos en los caminos múltiples del proteostasis.

La introducción de tecnologías del omics de la alto-producción en este campo conjuntamente con el estudio de la bioquímica estructural y de la interconexión puede ofrecer un nuevo enfoque para entender las diferencias en el mecanismo del proteostasis en una carrocería sana y enferma. Estos datos se pueden utilizar para desarrollar terapia génica apuntada.

Fuentes

  • CL de Klaips, GG de Jayaraj, Hartl FU. Caminos del proteostasis celular en el envejecimiento y la enfermedad. Gorrón de la biología celular. El 2018 de enero; 217(1): 51. http://jcb.rupress.org/content/early/2017/11/09/jcb.201709072
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Last Updated: Feb 27, 2019

Deepthi Sathyajith

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Deepthi Sathyajith

Deepthi spent much of her early career working as a post-doctoral researcher in the field of pharmacognosy. She began her career in pharmacovigilance, where she worked on many global projects with some of the world's leading pharmaceutical companies. Deepthi is now a consultant scientific writer for a large pharmaceutical company and occasionally works with News-Medical, applying her expertise to a wide range of life sciences subjects.

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