Sepsia a nível molecular

A sepsia é resposta excessiva dos anfitriões' a uma infecção, causando uma resposta inflamatório sistemática.

Sua patofisiologia é complexa, segundo diversos caminhos moleculars que conduzem à liberação do cytokine, às mudanças metabólicas, às mudanças da coagulação, e a outro.

Bactéria de Escherichia Coli no sangue, ilustração 3D. Sepsia, bacteriemia. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock
Bactéria de Escherichia Coli no sangue, ilustração 3D. Sepsia, bacteriemia. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock

Pedágio-Como os receptors (TLRs)

Pedágio-como os receptors, ou o TLRs, são implicados altamente no sistema imunitário. Com isto, formam um dos primeiros caminhos em resposta a uma infecção e são implicados pesadamente na sepsia. São um formulário dos receptors do reconhecimento de padrões, que os micróbios patogénicos ligam em cima da infecção. Os micróbios patogénicos podem causar a reactividade aumentada em TLRs através dos testes padrões moleculars perigo-associados, que ligam o TLRs, e o kappa nuclear B do factor de TLR4-mediated (N-F-κB) foi associado com o descarrilhamento da resposta inflamatório na sepsia.  

Quando os produtos microbianos chamaram o ligamento de PAMPs (micróbio patogénico testes padrões moleculars associados) a TLRs ou a outros receptors do reconhecimento de padrões, iniciam a transcrição de cytokines proinflammatory e dactilografam interferonas de I.

Os cytokines proinflammatory incluem o alfa do factor de necrose de tumor (TNF-α) e o interleukin 1 (IL-1) e 6 (IL-6). Estes são implicados altamente na sepsia devido a ativar caminhos altamente inflamatórios aumentando o número, o tempo e a actividade de pilhas imunes inatas.

Os cytokines proinflammatory têm uma escala dos efeitos que conduzem frequentemente à manifestação dos sintomas da sepsia. Um dos cytokines induzidos por TLRs é pro-interleukin-1beta (pro-IL-1β). Pro-IL-1β é processado por caspase-1 em um formulário extracelular activo com propriedades altamente inflamatórios. Caspases, tal como caspase-1, é importante no apoptosis, ou na morte celular.

Activam os DNases ativados caspase (CADs) que fragmentam o ADN no apoptosis. Os ratos do nocaute que não têm caspase-1 são protegidos da sepsia e parecem ser necessários para uma resposta imune competente.

Coagulação

A coagulação de sangue é uma das características as mais sérias da sepsia. Ocorre normalmente na inflamação em conseqüência dos factores do coagulante no sangue, mas estas podem vir aproximadamente em diversas maneiras.

Para um, os cytokines pro-inflamatórios liberam-se Web-como coleções do ADN e proteínas e enzimas antimicrobiais. Estes são chamados as armadilhas extracelulares do neutrófilo (NETs) e formam um andaime para a activação da plaqueta, que são os primeiros que respondes no sangue à coagulação.

Uma vez que os factores de coagulação são expor às proteínas subendothelial, após dano ao endothelium, a cascata da coagulação começam.

As plaqueta ligam ao colagénio usando os receptors da glicoproteína Ia/IIa na superfície da pilha. As plaqueta são estabilizadas pelas proteínas de von-Willebrand factor, que ligam plaqueta, glicoproteína, e fibrilas do colagénio. A fibrina, produzida pelo thrombin, criou as costas que reforçam a tomada do coágulo.

Devido a isto, o thrombin foi tentado como um alvo do tratamento na sepsia negociar a coagulação nas embarcações.


A proteína ativada C (APC) é uma proteína endógena do anticoagulante que seja regulada pelos receptors em pilhas, em neutrófilo, em monocytes, e em keratinocytes endothelial, e os receptors solúveis que são liberados.

Os receptors Endothelial do PC (EPCRs) na superfície das pilhas promovem o APC, visto que a versão solúvel de EPCR inibe sua actividade do anticoagulante. EPCR solúvel foi mostrado para ser aumentado em pacientes Relvado-negativos da sepsia e os pacientes gerais da sepsia reduziram níveis de APC.

Quando o APC é limitado a EPCR, activa os caminhos celulares de PAR1-dependent. Compete com o thrombin para ligar a PAR-1, tendo por resultado um efeito do anticoagulante.

MicroRNA

MicroRNAs (miRNAs) é os segmentos do RNA da não-codificação que têm um papel regulador na tradução. O N-F-κB Do TLR acima mencionado, que causa a produção pro-inflamatório excessiva do cytokine, é um dos alvos dos miRNAs.

MiRNAs, tal como miR-125b, miR-146a, miR-15a, e miR-16, influência N-F-κB como miRNAs reprime as quinase IL-1 associadas receptor (IRAQUE) e a expressão factor-6 receptor-associada (TRAF6) de TNF.

Ambos são envolvidos no caminho da inibição N-F-κB promovendo a activação do γ da subunidade da quinase de Iκβ (IKKγ). Esta repressão de N-F-κB foi mostrada para ocorrer na sepsia e para ajudar potencial o resultado. A activação destes miRNAs é provocada pela activação de pilhas inflamatórios com TLRs.

Uma das circunstâncias fatais que conduzem à deficiência orgânica do órgão é coagulação intravenosa disseminada (DIC). Este processo é sustentado pelo activador plasminogen inhibitor-1 (PAI-1), que é elevado no endothelium durante a sepsia severa.

Os níveis de PAI-1 foram encontrados igualmente para correlacionar com a severidade da doença. Diversos miRNAs, tais como os conjuntos miR-30b, miR-181b, e miR-143/145, regulam os níveis de PAI-1 na sepsia.

Contudo, um outro miRNA chamado miR-122 é mostrado negativamente à correlação com os níveis da antitrombina III, um anticoagulante e anti-inflamatório, que sugerisse inibir poderia criar uns resultados mais positivos para a sepsia.

Fontes

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Last Updated: Sep 10, 2018

Sara Ryding

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Sara Ryding

Sara is a passionate life sciences writer who specializes in zoology and ornithology. She is currently completing a Ph.D. at Deakin University in Australia which focuses on how the beaks of birds change with global warming.

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