Causas musculares espinais da atrofia

A atrofia muscular espinal (SMA) é uma desordem genética causada por uma mutação recessivo homozygous em um gene no cromossoma 5 (5q13), chamado o neurônio de motor da sobrevivência 1 gene (SMN1). É devido ao supressão (em 95% dos casos) ou à conversão do gene (SMN1 a SMN2) pela substituição do nucleotide a certo ponto.

Neurônios de motor do chifre anterior da medula espinal. Crédito: Jose Luis Calvo/Shutterstock.com

Esta ausência do gene SMN1 causa a degeneração de pilhas do neurônio de motor do chifre anterior e dos neurônios espinais do cérebro, que conduz à fraqueza proximal da atrofia e do membro do músculo.

Ao meio excedente dos casos tem um fenótipo severo, mas outras apresentações clínicas igualmente ocorrem. A diferenciação é feita com base no início e a função de motor máxima é conseguida pelo paciente. Um estado do portador é igualmente muito comum, em 1 em 54, quando a incidência for 1 em 11 000.

Genes SMN1 e SMN2

Igualmente reconhece-se agora que as várias manifestações de SMA são parte de um espectro comum da doença com uma única etiologia. O gene de SMN tem dois formulários em cada alelo, um que é telocêntrico e o outro centromeric. Estes são chamados SMN1 e SMN2 respectivamente. O RNA de mensageiro completo (mRNA) é transcrito do gene SMN1, e deste causa a proteína de SMN na tradução.

Esta proteína é crucial para a sobrevivência de uns mais baixos neurônios de motor. A ausência do gene SMN1 em ambas as cópias do cromossoma 5 causa SMA. Estes pacientes devem então confiar no gene SMN2 para produzir a proteína de SMN. Aproximadamente 3% de pacientes de SMA têm somente um supressão SMN1 mas as mutações subtis das mostras restantes do alelo.

Por outro lado, o gene SMN2 é substituído em um único nucleotide (840C > T), que acontece ser um realçador de emenda exonic. O resultado é que o exon 7 não está transcrito, que significa a produção de uma proteína truncada incapaz da função e do assunto à divisão rápida.

Uma fracção pequena dos transcritos SMN2, aproximadamente 10-15%, tem o exon 7, contudo, e assim que mais cópias há de SMN2, mais a possibilidade lá é de codificar a proteína normal, embora em uma maneira incapaz. Assim, o número de cópias deste gene decide em parte a severidade da doença.

Todos os pacientes com SMA têm uma cópia pelo menos de SMN2 e a maioria têm 2-4 cópias. Tipo eu SMA tenho duas cópias do gene SMN2 na maioria dos casos, quando o tipo pacientes de II tiver geralmente 3 cópias, e há 3-4 cópias em menos formulários severos, tipo III e IV.

Há alguns outros factores demasiado que alteram a severidade da doença, tal como outras mutações do exon 7 que restauraram a tala do exon que aumenta o elemento de modo que uma proteína mais normal de SMN pudesse ser produzida, tendo por resultado uma doença mais suave.

Que é a proteína de SMN?

SMN é uma proteína que faça parte de um complexo de 8 membros chamado o complexo de SMN, presente em todas as pilhas, e especialmente ricos nos neurônios de motor espinais. Forma as estruturas redondas pequenas que são associadas com os corpos enrolado de Cajal, e é chamado gemas ou gemini de corpos de Cajal.

Esta proteína é vital para a formação de uma proteína ribonuclear nuclear uridine-rica pequena (snRNP de U) que são preliminares na formação do splicesome (um corpo intracelular que seja responsável para o pre-mRNA que emenda). Está igualmente actual em axónio do neurônio de motor.

Embora se encontra em todas as pilhas, a redução de sua concentração causa menos gemas esta presente, ou resultados em um distúrbio difundido do conjunto do snRNP. Isto afecta convenientemente a revelação e a sobrevivência do neurônio de motor selectivamente, talvez porque os neurônios de motor produzem um grupo original de mRNA transcrito que responde diferentemente a esta aberração de emenda global.

É igualmente possível que a proteína de SMN regula especificamente a função do neurônio de motor em uma maneira original (tal como o transporte de complexos de RNP ou de determinados mRNAs), e suas baixas concentrações afectam estas funções profundamente. Além disso, sua deficiência pode reduzir o número e a actividade de sinapses do neurônio de motor, conduzindo à perda do neurônio de motor.

Revisto por Afsaneh Khetrapal Bsc (Hons)

Fontes

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4628728/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3860273/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3231874/

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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