Causas musculares espinales de la atrofia

La atrofia muscular espinal (SMA) es un desorden genético causado por una mutación recesiva homocigótica en un gen en el cromosoma 5 (5q13), llamado la neurona de motor de la supervivencia 1 gen (SMN1). Es debido a la supresión (en el 95% de casos) o a la conversión del gen (SMN1 a SMN2) por la substitución del nucleótido en un punto.

Neuronas de motor del claxon anterior de la médula espinal. Haber: Jose Luis Calvo/Shutterstock.com

Esta ausencia del gen SMN1 causa la degeneración de las células de la neurona de motor del claxon anterior y de las neuronas espinales del cerebro, que da lugar a la debilidad próxima de la atrofia y del limbo del músculo.

Por la mitad excesivo de casos tiene un fenotipo severo, pero otras presentaciones clínicas también ocurren. La diferenciación se hace en base de inicio y la función de motor máxima es lograda por el paciente. Un estado de la onda portadora es también muy común, en 1 en 54, mientras que la incidencia es 1 en 11 000.

Genes SMN1 y SMN2

También ahora se reconoce que las diversas manifestaciones de SMA son parte de un espectro común de la enfermedad con una única etiología. El gen de SMN tiene dos formas en cada alelo, uno que es telecéntrico y el otro centromérico. Éstos se llaman SMN1 y SMN2 respectivamente. El ARN de mensajero integral (mRNA) se transcribe del gen SMN1, y de éste da lugar a la proteína de SMN en la traslación.

Esta proteína es crucial para la supervivencia de neuronas de motor más inferiores. La ausencia del gen SMN1 en ambas copias del cromosoma 5 da lugar a SMA. Estos pacientes deben entonces confiar en el gen SMN2 para producir la proteína de SMN. Los cerca de 3% de pacientes de SMA tienen solamente una supresión SMN1 pero las mutaciones sutiles de las demostraciones restantes del alelo.

Por otra parte, el gen SMN2 se substituye en un único nucleótido (840C > T), que suceso ser un reforzador que empalma exonic. El resultado es que el exón 7 no está transcrito, que significa la producción de una proteína truncada incapaz de función y conforme a avería rápida.

Una pequeña parte SMN2 de las transcripciones, cerca de 10-15%, tienen exón 7, sin embargo, y así que cuanto más copias hay de SMN2, cuanto más la ocasión allí es de codificar la proteína normal, aunque de una manera ineficaz. Así, el número de copias de este gen decide en parte a severidad de la enfermedad.

Todos los pacientes con SMA tienen una copia por lo menos de SMN2 y la mayoría tienen 2-4 copias. El tipo I SMA tiene dos copias del gen SMN2 en la mayoría de los casos, mientras que el tipo pacientes de II tiene común 3 copias, y hay 3-4 copias en las menos formas severas, tipo III e IV.

Hay algunos otros factores también que modifican severidad de la enfermedad, tal como otras mutaciones del exón 7 que restablecieron el empalme del exón que aumentaba el elemento para poder producir una proteína más normal de SMN, dando por resultado una enfermedad más suave.

¿Cuál es la proteína de SMN?

SMN es una proteína que forma la parte de un complejo de 8 piezas llamado el complejo de SMN, presente en todas las células, y especialmente rico en las neuronas de motor espinales. Forma las pequeñas estructuras redondas que se asocian a las carrocerías en espiral de Cajal, y se llama las gemas o los géminis de las carrocerías de Cajal.

Esta proteína es vital para la formación de una pequeña proteína ribonuclear nuclear uridina-rica (snRNP de U) que son primarios en la formación del splicesome (una carrocería intracelular que es responsable del pre-mRNA que empalma). Está también presente en axones de la neurona de motor.

Aunque se encuentra en todas las células, el bajar de su concentración hace menos gemas estar presentes, o resultados en una perturbación dispersa del montaje del snRNP. Esto afecta aparentemente al revelado y a la supervivencia de la neurona de motor selectivamente, quizás porque las neuronas de motor producen un equipo único del mRNA transcrito que responde diferentemente a esta aberración que empalma global.

Es también posible que la proteína de SMN regula específicamente la función de la neurona de motor de una manera única (tal como transportar complejos de RNP o ciertos mRNAs), y sus concentraciones inferiores afectan a estas funciones profundamente. Una vez más su deficiencia puede reducir el número y la actividad de las sinapsis de la neurona de motor, llevando a la baja de la neurona de motor.

Revisado por Afsaneh Khetrapal BSCA (Hons)

Fuentes

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4628728/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3860273/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3231874/

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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