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Recherche d'amyotrophie spinale

L'amyotrophie spinale (SMA) est une affection génétique qui est provoquée par l'absence de la survie des neurones moteurs 1 gène du protéine-codage (SMN1) sur le chromosome 5 (5q13). C'est présent en toutes les cellules et est important dans la formation du spliceosome, qui est le fuselage qui est exigé pour l'épissure de la transcription pré-ARNm à l'intérieur de la cellule.

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C'est d'une certaine façon particulièrement important pour le fonctionnement des neurones moteurs. Avec des concentrations inférieures de la protéine SMN1 dans les cellules de neurone moteur, les cellules s'éteindront et réduiront par la suite les éléments d'action de moteur.

Causes

Tous les patients avec SMA manquent de l'activité normale des deux allèles du gène SMN1 sur le chromosome 5. Dans 95% de cas, cette condition surgit en raison de la délétion du gène homozygote ou de la conversion de SMN1 en SMN2.

Comparativement, un petit pourcentage des cas sont dû aux mutations subtiles. Par exemple, SMA peut surgir en raison de la présence des deux allèles sur le même chromosome avec la même mutation sur les deux, et d'aucun allèle correspondant sur l'autre chromosome. Cette condition peut également être due à une mutation de novo sur un allèle.

La gravité des conséquences de détruire ce gène est modifiée par le nombre de copies de l'autre forme du gène, à savoir, SMN2. Le gène SMN2 a un remplacement de nucléotide qui mène à la non-inclusion de l'exon 7 dans la transcription d'ARNm. Comme résultat, la protéine formée est soit non fonctionnelle et instable. Cependant, dans 10-15% des transcriptions, l'exon 7 est présent, qui entraîne la formation de l'ARNm intégral et d'une protéine normale.

Plus le nombre de SMN2 copie est élevé, pour cette raison, plus les possibilités de la maladie sévère sont inférieures. Cependant, ce n'est pas le seul modificateur et, dans certains cas, seulement 2 copies du gène sont présentes avec la maladie douce.

Ce phénomène peut être expliqué par la présence d'une autre mutation qui a introduit un amplificateur neuf d'épissure d'exon entraînant une production plus élevée de la protéine de SMN. Ainsi, plus de travail est exigé pour élucider le nombre et l'action de modificateurs génétiques de la gravité clinique de SMA. C'est essentiel de fournir un pronostic précis pendant le conseil génétique et pour l'utilité clinique de l'examen critique nouveau-né de SMA.

Traitement moléculaire

Avec la découverte du gène de SMN, beaucoup de modèles animaux ont été développés, qui ont aidé à comprendre les changements étant à la base des éléments d'action de moteur. Par exemple, une combinaison de deux gènes SMN2 sans les gènes SMN1 a entraîné des phénotypes sévères dans les souris ; cependant, quand huit gènes SMN2 ont été introduits, la preuve de la maladie clinique a disparu.

De cette façon, on l'a constaté qu'en augmentant l'expression de la transcription intégrale de SMN, plus de la protéine fonctionnelle pourraient être produites. En outre, le phénotype a pu être modifié vers le côté normal du spectre.

Ceci a non seulement fourni la validation de principe qui une telle approche thérapeutique était rationnelle et potentiellement efficace, mais a également tenu compte de vérifier de telles méthodes de demande de règlement avec l'enquête sur les changements donnants droit des voies biochimiques et moléculaires chez les animaux affectés.

Beaucoup de travailleurs se sont concentrés sur le développement des médicaments qui augmentent l'expression du gène SMN2, telle que des inhibiteurs de HDAC comprenant le valproate de sodium, butyrate de sodium, et du trichstatin A, ainsi que des aminosides et des composés de quinazolone.

Ces agents ont montré la promesse grande dans des modèles de souris par l'activation du promoteur du gène SMN2, mais n'ont pas influencé sur des êtres humains. Ce manque d'efficacité a abouti des chercheurs à concentrer leurs prochains efforts sur déterminer le moment optimum pour la demande de règlement avec ces molécules, la bonne dose, et la durée appropriée du traitement.

Beaucoup d'autres petites molécules ont été également développées et sont étudiées par rapport à leur effet spécifique sur l'épissure du gène SMN2 et par conséquent la transcription intégrale accrue de SMN ARNm.

traitement basé sur ARNs

Beaucoup d'organismes de recherche travaillent à modifier le procédé de SMN2 épissant pour s'assurer qu'exon7 est compris dans la transcription d'ARNm.

Les oligonucléotides antisens (ASOs) ou les séquences d'ARN synthétiques, par exemple, peuvent viser une séquence complémentaire et changer l'événement de épissure dans le gène SMN2. Ceci comprend un ASO qui amortit l'intronique épissant en intron 7 (silenceur de épissure N1 (ISS-N1) d'intronique d'intron 7 afin d'augmenter l'inclusion d'exon 7. Un un autre est l'élément visé 1 de répresseur d'intronique, tandis qu'encore un autre est bifonctionnel et vise la jonction d'intron7-exon 8. Par ce le moyen, l'ASOs active hnRNP-A1, qui, consécutivement, évite l'inclusion de l'exon 8 et augmente les possibilités de l'inclusion de l'exon 7.

Encore un autre domaine de recherche est dans l'ARN de transport-épissure (solides totaux-ARN), qui produit un hybride ARNm à partir de la transcription pré-ARNm par la transport-épissure. Ceci a coupé et remonte le lieu muté, augmentant de ce fait le taux de protéine de SMN.

Le travail est maintenant en circuit de réussir ces molécules par des tests cliniques humains pour évaluer leur utilité et méthodes d'application optima.

Thérapie génique

Le premier sauvetage de souris de SMA s'est produit par l'introduction d'un sérotype adénovirus-associé 9 (scAAV9) de vecteur et a inspiré le travail énorme dans ce sens. La conclusion la plus importante jusqu'à présent a été que le calage de l'injection est essentiel, depuis l'effet réduit avec le délai de avancement du jour de la naissance et semble être zéro après un laps de temps.

Ceci peut indiquer un hublot très court d'heure pour la thérapie génique efficace chez l'homme avec le type I SMA particulièrement d'éviter la perte de neurone moteur. Dans le ract, la réussite de cette thérapie génique a pu soulever l'importance de l'examen critique nouveau-né chez les enfants suivant la naissance d'un enfant de mêmes parents affecté ou à un couple de transporteur. Cependant, plus de recherche doit être faite pour déterminer la période de l'utilité.

Traitement de cellule souche

Des cellules souche également sont explorées pour que leur capacité potentielle remonte mourir et neurones moteurs morts dans SMA. Des cellules souche neurales primaires et les cellules souche pluripotent dérivées des cellules souche embryonnaires ont été employées avec succès dans les souris. En fait, des cellules souche pluripotent induites ont été maintenant produites à partir des fibroblastes patients, qui pourraient accélérer le développement des remontages compatibles de neurone de cette manière.

Conclusion

Les défis à l'avenir demeurent pour développer des mesures de l'effet, déterminent les meilleures bornes de la réussite, et conduisent des essais admissibles tout en mettant à jour toujours des normes du traitement symptomatique pour les patients existants de SMA. Il sera également nécessaire d'établir comment trouver les patients presymptomatic et sélecter les meilleurs traitements pour le développement ultérieur.

Références

Further Reading

Last Updated: Apr 16, 2021

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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