Ricerca muscolare spinale di atrofia

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia genetica che è causata dall'assenza dello SMN1 (sopravvivenza del gene della proteina-codifica dei motoneuroni 1) sul cromosoma 5 (5q13). Ciò è presente in tutte le celle ed è importante nella formazione dello splicesome (l'organismo che è richiesto per l'impionbatura della trascrizione pre-mRNA dentro la cella).

Credito: Lightspring/Shutterstock.com

Ciò è in qualche modo particolarmente importante per la funzione dei motoneuroni. Con le concentrazioni basse della proteina di SMN nelle celle del motoneurone, si estinguono e le unità di atto di motore sono diminuite.

La causa

Tutti i pazienti con SMA mancano dell'attività normale di entrambi gli alleli del gene SMN1 sul cromosoma 5. In 95% è dovuto un'eliminazione o una conversione omozigotica del gene da SMN1 a SMN2, ma in una piccola percentuale è dovuto le mutazioni sottili; alla presenza dei due alleli sullo stesso cromosoma con la stessa mutazione su entrambi ed a nessun allele corrispondente sull'altro cromosoma; o dovuto una mutazione di de novo su un allele.

La severità delle conseguenze di perdita del questo gene è modificata dal numero delle copie dell'altro modulo del gene, vale a dire, SMN2. Questo gene ha una sostituzione del nucleotide che piombo all'non inclusione dell'esone 7 nella trascrizione del mRNA che causa la proteina formata per essere non funzionale ed instabile. Tuttavia, in 10-15% delle trascrizioni, l'esone 7 è presente che causa la formazione di mRNA integrale e di proteina normale.

Più alto il numero di SMN2 copia, quindi, più basse le probabilità della malattia severa. Tuttavia, questo non è il solo modificatore ed in alcuni casi soltanto 2 copie del gene sono presenti con l'indisposizione.

Ciò è stata spiegata dalla presenza di altra mutazione che ha introdotto un nuovo rinforzatore della giuntura dell'esone che causa il più alta produzione della proteina di SMN. Quindi, più lavoro è richiesto di delucidare il numero e l'atto dei modificatori genetici della severità clinica di SMA. Ciò è cruciale da fornire una prognosi accurata durante il consiglio genetico e per l'utilizzabilità clinica della selezione neonata di SMA.

Terapia molecolare

Con la scoperta del gene di SMN, molti modelli animali sono stati sviluppati che hanno contribuito a capire i cambiamenti stanti alla base nelle unità di atto di motore. Per esempio, una combinazione di due geni SMN2 senza i geni SMN1 ha causato i fenotipi severi in mouse, ma quando otto geni SMN2 sono stati presentati la prova della malattia clinica è scomparso.

In questo modo è stato trovato che aumentando l'espressione della trascrizione integrale di SMN, più della proteina funzionale potrebbero essere prodotti ed il fenotipo potrebbe essere alterato verso il lato normale dello spettro.

Ciò non solo ha fornito il proof of concept che così approccio terapeutico era razionale e potenzialmente efficace, ma anche tenuto conto verificare tali metodi di trattamento con indagine su risultato cambia nelle vie biochimiche e molecolari in animali commoventi.

Molti lavoratori hanno messo a fuoco sullo sviluppo delle droghe cui aumenti l'espressione genica SMN2 come:

  • Inibitori di HDAC compreso il valproate del sodio, il butirrato del sodio e il trichstatin A
  • Aminoglycosides
  • Composti di Quinazolone

Questi hanno mostrato la grande promessa nei modelli del mouse dall'attivazione del promotore del gene SMN2, ma non sono riuscito ad urtare sugli esseri umani. Fattori quale la seguente necessità più ulteriormente di essere studiato:

  • il momento ottimale per il trattamento con queste molecole
  • la giusta dose
  • durata della terapia

Molte altre piccole molecole egualmente sono state sviluppate e stanno studiande relativamente al loro effetto specifico sull'impionbatura del gene SMN2 e sulla trascrizione integrale quindi aumentata di SMN mRNA.

a terapia basata a RNA

Molti gruppi di ricerca stanno lavorando ad alterare il trattamento di SMN2 che impiomba in modo da assicurarsi che exon7 sia incluso nella trascrizione del mRNA. Alcuni approcci che hanno passato le prove precliniche includono:

  • Oligonucleotidi antisenso (ASOs) o sequenze sintetiche del RNA che possono mirare ad una sequenza complementare e cambiano l'evento d'impionbatura nel gene SMN2. Ciò include un ASO che fa tacere l'impionbatura intronic in introne 7 (silenziatore d'impionbatura intronic N1 (ISS-N1) dell'introne 7 in modo da aumentare l'inclusione dell'esone 7. Un altro è elemento intronic puntato su 1 del repressore, mentre ancora un altro è bifunzionale e mira alla giunzione di intron7-exon 8. Dal questo mezzi attiva hnRNP-A1, che a sua volta impedisce l'inclusione dell'esone 8 ed aumenta le probabilità dell'inclusione dell'esone 7.
  • Ancora un altro campo di ricerca è nel RNA d'impionbatura (st-RNA) che produce un ibrido mRNA dalla trascrizione pre-mRNA trans-impiombando. Ciò ha tagliato e sostituisce il luogo mutato, aumentante il livello della proteina di SMN.

Il lavoro ora è sopra di passare queste molecole con i test clinici umani per valutare la loro utilizzabilità e metodi di applicazione ottimale.

Terapia genica

Il primo salvataggio del mouse di SMA si è presentato tramite l'introduzione di un sierotipo adenovirus-associato 9 (scAAV9) di vettore ed il lavoro tremendo ispirato in questa direzione. L'individuazione più importante fin qui è stata che la sincronizzazione dell'iniezione è cruciale, poiché l'effetto diminuisce con la mora d'avanzamento a partire dal giorno della nascita e sembra essere zero dopo un periodo.

Ciò può indicare una finestra molto breve di tempo per efficace terapia genica in esseri umani con tipo I SMA particolarmente, di impedire la perdita del motoneurone e potrebbe spingere verso l'alto l'importanza di selezione neonata nei bambini che seguono la nascita di un fratello germano commovente o ad una coppia dei portafili. Tuttavia, la più ricerca deve essere effettuata per determinare il periodo di utilizzabilità.

Terapia di cellula staminale

Le cellule staminali egualmente stanno esplorande per sfruttare il loro potenziale di sostituire la morte ed i motoneuroni morti in SMA. Le cellule staminali neurali primarie e le cellule staminali pluripotent dalle cellule staminali embrionali sono state utilizzate con successo in mouse e le cellule staminali pluripotent incitate ora sono state prodotte dai fibroblasti pazienti in grado di accelerare lo sviluppo delle sostituzioni compatibili del neurone in questo modo.

Conclusione

Le sfide per il futuro rimangono sviluppare le misure di risultato, determinano i migliori indicatori di successo e conducono le prove valide mentre ancora mantengono gli standard di cura complementare per i pazienti esistenti di SMA. Egualmente sarà necessario da risolvere come individuare i pazienti presintomatici e selezionare le migliori terapie per ulteriore sviluppo.

Esaminato da Afsaneh Khetrapal Bsc (Hons)

Sorgenti

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4628728/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3860273/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4293319/
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3231874/

[Ulteriore lettura: Atrofia muscolare spinale]

Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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