Pesquisa muscular espinal da atrofia

A atrofia muscular espinal (SMA) é uma desordem genética que seja causada pela ausência (sobrevivência dos neurônios de motor 1) do gene da proteína-codificação SMN1 no cromossoma 5 (5q13). Isto esta presente em todas as pilhas e é importante na formação do splicesome (o corpo que é exigido para a emenda do transcrito pre-mRNA dentro da pilha).

Crédito: Lightspring/Shutterstock.com

Isto é de uma certa maneira especialmente importante para a função dos neurônios de motor. Com baixas concentrações da proteína de SMN nas pilhas do neurônio de motor, morrem para fora e as unidades da acção de motor são reduzidas.

A causa

Todos os pacientes com SMA faltam a actividade normal de ambos os alelos do gene SMN1 no cromossoma 5. Em 95% é devido a um supressão ou a uma conversão homozygous do gene de SMN1 a SMN2, mas em uma porcentagem pequena é devido às mutações subtis; à presença dos dois alelos no mesmo cromossoma com a mesma mutação em ambos, e a nenhum alelo correspondente no outro cromossoma; ou devido a uma mutação de novo em um alelo.

A severidade das conseqüências de perder este gene é alterada pelo número de cópias do outro formulário do gene, a saber, SMN2. Este gene tem uma substituição do nucleotide que conduza à não-inclusão do exon 7 no transcrito do mRNA que causa a proteína formada para ser nonfunctional e instável. Contudo, em 10-15% dos transcritos, o exon 7 esta presente que causa a formação de mRNA completo e de uma proteína normal.

Mais alto o número de SMN2 copia, conseqüentemente, mais baixas as possibilidades da doença severa. Contudo, este não é o único modificador, e em alguns casos somente 2 cópias do gene estam presente junto com a doença suave.

Isto foi explicado pela presença de uma outra mutação que introduziu um realçador novo da tala do exon que causa uma produção mais alta da proteína de SMN. Assim, mais trabalho é exigido explicar o número e a acção dos modificadores genéticos da severidade clínica de SMA. Isto é crucial fornecer um prognóstico exacto durante a assistência genética e para a utilidade clínica da selecção recém-nascida de SMA.

Terapia molecular

Com a descoberta do gene de SMN, muitos modelos animais foram desenvolvidos que ajudaram a compreender as mudanças sendo a base nas unidades da acção de motor. Por exemplo, uma combinação de dois genes SMN2 sem os genes SMN1 causou fenótipos severos nos ratos, mas quando oito genes SMN2 foram introduzidos a evidência da doença clínica desapareceu.

Desta maneira encontrou-se que aumentando a expressão do transcrito completo de SMN, mais da proteína funcional poderiam ser produzidas e o fenótipo poderia ser alterado para o lado normal do espectro.

Isto fornecido não somente a prova de conceito que uma aproximação tão terapêutica era racional e potencial eficaz, mas igualmente permitido testando tais métodos de tratamento com investigação de resultar muda nos caminhos bioquímicos e moleculars em animais afetados.

Muitos trabalhadores centraram-se sobre a revelação das drogas que aumente a expressão genética SMN2 tal como:

  • Inibidores de HDAC que incluem o valproate do sódio, o butirato do sódio, e o trichstatin A
  • Aminoglycosides
  • Compostos de Quinazolone

Este grande promessa mostrada em modelos do rato pela activação do promotor do gene SMN2, mas não impactam em seres humanos. Factores tais como a seguinte necessidade de ser estudado mais:

  • o momento o melhor para o tratamento com estas moléculas
  • a dose direita
  • duração da terapia

Muitas outras moléculas pequenas foram desenvolvidas e estão sendo estudadas igualmente com relação a seu efeito específico na emenda do gene SMN2 e na transcrição completo daqui aumentada de SMN mRNA.

terapia RNA-baseada

Muitos grupos de investigação estão trabalhando em alterar o processo de SMN2 que emenda para assegurar-se de que exon7 esteja incluído no transcrito do mRNA. Algumas aproximações que passaram experimentações pré-clínicas incluem:

  • Oligonucleotides antisentido (ASOs) ou seqüências sintéticas do RNA que podem visar uma seqüência complementar e mudam o evento de emenda no gene SMN2. Isto inclui um ASO que silencie a emenda intronic no intron 7 (silenciador de emenda intronic N1 do intron 7 (ISS-N1) para aumentar a inclusão do exon 7. Outro é o elemento intronic visado 1 do repressor, quando contudo outro for bifuncional e visar a junção de intron7-exon 8. Pelo este meios activa hnRNP-A1, que por sua vez impede a inclusão do exon 8 e aumenta as possibilidades da inclusão do exon 7.
  • Contudo uma outra área de pesquisa é no RNA deemenda (ts-RNA) que produz um híbrido mRNA do transcrito pre-mRNA transporte-emendando. Isto cortou e substituiu o locus transformado, aumentando o nível da proteína de SMN.

O trabalho é agora sobre passar estas moléculas com os ensaios clínicos humanos para avaliar seus utilidade e métodos da aplicação a melhor.

Terapia genética

O primeiro salvamento do rato de SMA ocorreu pela introdução de um serotype vírus-associado 9 do vector (scAAV9), e pelo trabalho tremendo inspirado neste sentido. Encontrar o mais importante até agora foi que o sincronismo da injecção é crucial, desde que o efeito se reduz com atraso de avanço do dia de nascimento e se parece ser nada após um período de tempo.

Isto pode indicar um indicador muito curto da hora para a terapia genética eficaz nos seres humanos com o tipo mim SMA especialmente, de impedir a perda do neurônio de motor, e poderia levantar a importância da selecção recém-nascida nas crianças que seguem o nascimento de um irmão afetado ou a um par do portador. Contudo, mais pesquisa precisa de ser feita para determinar o período de utilidade.

Terapia de célula estaminal

As células estaminais estão sendo exploradas igualmente para aproveitar seu potencial substituir a morte e os neurônios de motor inoperantes em SMA. As células estaminais neurais preliminares e as células estaminais pluripotent das células estaminais embrionárias foram usadas com sucesso nos ratos, e as células estaminais pluripotent induzidas têm sido produzidas agora dos fibroblasto pacientes que poderiam acelerar a revelação de substituições compatíveis do neurônio desse modo.

Conclusão

Os desafios para o futuro permanecem desenvolver medidas do resultado, determinam os melhores marcadores do sucesso, e conduzem experimentações válidas ao ainda manter padrões do cuidado de suporte para pacientes existentes de SMA. Igualmente será necessário dar certo como detectar pacientes presymptomatic e seleccionar as melhores terapias para uma revelação mais adicional.

Revisto por Afsaneh Khetrapal Bsc (Hons)

Fontes

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4628728/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3860273/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4293319/
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3231874/

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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