Investigación muscular espinal de la atrofia

La atrofia muscular espinal (SMA) es un desorden genético que es causado por la ausencia del SMN1 (supervivencia del gen de la proteína-codificación de las neuronas de motor 1) en el cromosoma 5 (5q13). Esto está presente en todas las células y es importante en la formación del splicesome (la carrocería que se requiere para empalmar de la transcripción pre-mRNA dentro de la célula).

Haber: Lightspring/Shutterstock.com

Esto es de cierta manera especialmente importante para la función de las neuronas de motor. Con las concentraciones inferiores de la proteína de SMN en las células de la neurona de motor, mueren fuera y se reducen las unidades de la acción de motor.

La causa

Todos los pacientes con SMA faltan la actividad normal de ambos alelos del gen SMN1 en el cromosoma 5. En el 95% es debido a una supresión o a una conversión homocigótica del gen de SMN1 a SMN2, pero en un pequeño porcentaje es debido a las mutaciones sutiles; a la presencia de los dos alelos en el mismo cromosoma con la misma mutación en ambos, y a ningún alelo correspondiente en el otro cromosoma; o debido a una mutación de novo en un alelo.

La severidad de las consecuencias de perder este gen es modificada por el número de copias de la otra forma del gen, a saber, SMN2. Este gen tiene una substitución del nucleótido que lleve a la no-partícula extraña del exón 7 en la transcripción del mRNA que causa la proteína formada para ser no funcional e inestable. Sin embargo, en 10-15% de las transcripciones, el exón 7 es el presente que causa la formación de mRNA integral y de una proteína normal.

Cuanto más alto es el número de SMN2 copia, por lo tanto, más inferiores son las ocasiones de la enfermedad severa. Sin embargo, éste no es el único modificante, y en algunos casos solamente 2 copias del gen están presentes junto con enfermedad suave.

Esto fue explicada por la presencia de otra mutación que introdujo un nuevo reforzador del empalme del exón que causaba una producción más alta de la proteína de SMN. Así, más trabajo se requiere aclarar el número y la acción de los modificantes genéticos de la severidad clínica de SMA. Esto es crucial ofrecer un pronóstico exacto durante el asesoramiento genético y para la utilidad clínica de la investigación recién nacida de SMA.

Terapia molecular

Con el descubrimiento del gen de SMN, muchos modelos animales fueron desarrollados que ayudaron a entender los cambios que eran la base en las unidades de la acción de motor. Por ejemplo, una combinación de dos genes SMN2 sin los genes SMN1 causó fenotipos severos en ratones, pero cuando ocho genes SMN2 fueron introducidos las pruebas de la enfermedad clínica desaparecieron.

De esta manera fue encontrado que aumentando la expresión de la transcripción integral de SMN, más de la proteína funcional podrían ser producidas y el fenotipo se podría alterar hacia el lado normal del espectro.

Esto no sólo proporcionó la prueba del concepto que una aproximación tan terapéutica era racional y potencialmente efectiva, pero también permitió probar tales métodos de tratamiento con la investigación de cambios resultantes en los caminos bioquímicos y moleculares en animales afectados.

Muchos trabajadores se han centrado en el revelado de las drogas tal como las cuales aumente la expresión génica SMN2:

  • Inhibidores de HDAC incluyendo valproate del sodio, butirato del sodio, y el trichstatin A
  • Aminoglycosides
  • Composiciones de Quinazolone

Este gran promesa mostrada en modelos del ratón por la activación del promotor del gen SMN2, pero no podido afectar seres humanos. Factores tales como la necesidad siguiente de ser estudiado más a fondo:

  • la época óptima para el tratamiento con estas moléculas
  • la dosis correcta
  • duración de la terapia

Muchas otras pequeñas moléculas también se han desarrollado y se están estudiando en relación a su efecto específico sobre empalmar del gen SMN2 y la transcripción integral por lo tanto creciente de SMN mRNA.

terapia ARN-basada

Muchos grupos de investigación están trabajando en la alteración del proceso de SMN2 que empalma para asegurarse de que exon7 está incluido en la transcripción del mRNA. Algunas aproximaciones que han pasado juicios preclínicas incluyen:

  • Oligonucleótidos antisentido (ASOs) o series sintetizadas del ARN que pueden apuntar una serie complementaria y cambian la acción que empalma en el gen SMN2. Esto incluye un ASO que imponga silencio a empalmar intronic en el intrón 7 (silenciador que empalma intronic N1 (ISS-N1) del intrón 7 para aumentar la partícula extraña del exón 7. Otro es el elemento intronic dirigido 1 del represor, mientras que otro es bifuncional y apunta la unión de intron7-exon 8. Por este los medios activa hnRNP-A1, que a su vez previene la partícula extraña del exón 8 y aumenta las ocasiones de la partícula extraña del exón 7.
  • Otro campo de investigación está en el ARN transporte-que empalma (ts-ARN) que produce un híbrido mRNA de la transcripción pre-mRNA transporte-empalmando. Esto cortó y reemplaza el lugar geométrico transformado, aumentando el nivel de la proteína de SMN.

El trabajo ahora es conectado pasar estas moléculas con juicios clínicas humanas para fijar su utilidad y métodos de uso óptimo.

Terapia génica

El primer salvamento del ratón de SMA ocurrió al lado de la introducción de un serotipar adenovirus-asociado 9 (scAAV9) del vector, y del enorme trabajo inspirado en esta dirección. El encontrar más importante hasta la fecha ha sido que la sincronización de la inyección es crucial, puesto que el efecto reduce con retraso de avance a partir de la fecha de nacimiento y aparece ser nada después de un periodo de tiempo.

Esto puede indicar una ventana muy corta de la hora para la terapia génica efectiva en seres humanos con el tipo I SMA especialmente, de prevenir baja de la neurona de motor, y podría empujar hacia arriba la importancia de la investigación recién nacida en los niños que siguen el nacimiento de un hermano afectado o a un par de fuerzas de la onda portadora. Sin embargo, más investigación necesita ser hecha para determinar el período de la utilidad.

Terapia de célula madre

Están explorando a las células madres también para aprovechar su potencial de reemplazar la muerte y las neuronas de motor muertas en SMA. Han utilizado a las células madres de los nervios primarias y a las células madres pluripotent de las células madres embrionarias con éxito en ratones, y ahora han producido a las células madres pluripotent inducidas de los fibroblastos pacientes que podrían acelerar el revelado de los repuestos compatibles de la neurona de este modo.

Conclusión

Sigue habiendo desarrollar dimensiones de resultado, determina los mejores marcadores del éxito, y conducto los retos para el futuro juicios válidas mientras que todavía mantienen patrones del cuidado de apoyo para los pacientes existentes de SMA. También será necesario resolverse cómo descubrir a pacientes presintomáticos y seleccionar las mejores terapias para el revelado adicional.

Revisado por Afsaneh Khetrapal BSCA (Hons)

Fuentes

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4628728/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3860273/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4293319/
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3231874/

[Lectura adicional: Atrofia muscular espinal]

Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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