Mutations et cancer de Src

Par le chevalier de Megan, BSC

En 1911, Francis Peyton Rous a effectué une découverte d'inauguration que certains types de virus pourraient déclencher la formation de sarcome chez les poulets. À ce moment, quand des méthodes de filtration qui ont épuré des particules plus petites que les cellules eucaryotiques et bactériennes avaient été juste développées, Rous a injecté un filtrat contenant des cellules de sarcome d'un poulet dans un autre poulet. Les semaines suivantes, on a observé la formation de sarcome chez le poulet injecté. Cette expérience a prouvé que les virus pourraient induire la formation de sarcome, et pour cette raison cancer.

La particule de virus que Rous d'isolement dans ses expériences a été pour cette raison nommée virus de sarcome de Rous de `' (RSV). C'est un rétrovirus simple, qui code des gènes tels que des glycoprotéines et les protéines requises pour le génome vêtent la formation, et une transcriptase inverse qui est essentielle pour la réplication virale en cellules hôte.

Pendant les années 1960, RSV a été introduit dans les cellules cultivées. Introduction de la morphologie anormale induite de RSV et du comportement de cellules formations entraînant de ` orientations' dans les cultures cellulaires. Ceci a confirmé que RSV pourrait transformer des phénotypes de cellules déclenchant des cellules pour devenir cancéreux. Une expérience suivante a prouvé que la transformation des cellules au phénotype cancéreux se fonde sur les protéines virales actives. À 37oC, un mutant thermo-sensible de RSV a les polypeptides stables, et montre sa capacité de transformer des phénotypes de cellules. Cependant, quand la température est grimpée jusqu'à 40oC, les inverses de phénotype de cellules à une morphologie normale due à la déstabilisation et à la dénaturation des polypeptides ont codé par le virus.

Identification de Src

RSV possède un gène codant un ` appelé Src de protéine', qui est une protéine-tyrosine kinases. On lui a montré que Src est un oncogene, qui est un gène qui possède le potentiel de transformer les cellules normales en cellules cancéreuses si une mutation entraîne l'activation anormale. Les études d'homologie ont constaté que le gène de Src est d'origine aviaire ; ceci propose qu'une souche virale aviaire infectée une cellule de poulet et intégré dans l'ADN chromosomique de cellule hôte, à côté du gène de c-Src. En empaquetant des capsids, c-Src a été compris formant de ce fait le gène de v-Src actuel dans des virions de RSV.

Activation de Src

Src est une protéine 60kDa et est celui de neuf membres de kinase de famille de Src. Ses trois domaines importants sont l'homologie SH2 (SH) et SH3 de Src, et le domaine de la catalyse qui contient le site d'active de kinase. SH2 et SH3 sont les deux nécessaires pour des interactions protéine-protéine. C-Src est activé par des interactions protéine-protéine ou par des événements de phosphorylation. Tyr416 et Tyr 527 sont les deux sites principaux de phosphorylation dans Src. Tyr416 peut être intrinsèquement phosphorylé en présence des signes mitogènes qui retirent la boucle d'activation de la fissure catalytique. Ceci permet c-Src au phosphorylate en aval vise impliqué dans la promotion de la prolifération cellulaire. La phosphorylation Tyr527 par d'autres protéines réglemente négativement l'activité de c-Src, entraînant l'inactivation de son activité de kinase en bloquant la fissure catalytique.

Quand devenir comporté à RSV, c-Src détruit un résidu tyrosine important nécessaire pour son inactivation cette des formes v-Src. Comme résultat, v-Src détruit sa capacité d'être inactivé et est constitutivement en activité comme oncogene en cellules hôte infectées.

Le rôle de Src dans la formation de cancer

Chez l'homme, Src est omniprésent exprimé. En cellules mammifères, Src exerce des effets pleiotropic sur la morphologie, l'adhérence, l'invasion, la prolifération, et la différenciation de cellules. Normalement, Src est principalement inactif en cellules et est seulement activé en présence des fortes concentrations de mitogènes. Si ce reste est perturbé, l'activité de Src devient anormale.

Au-dessus de l'activation de Src la kinase est courante dans beaucoup de types de cancers, y compris le côlon et le cancer du sein. Src peut devenir muté et détruire le domaine contenant le résidu Tyr527, requis pour son inactivation, ou protéines qui règlent Src peut devenir mutée et résultat dans son activation accrue faute de mitogène. Des protéines activant Src souvent sont plus de exprimées en cellules cancéreuses, et des protéines réglant négativement Src sont vers le bas réglées en cellules cancéreuses.

Src au-dessus de l'activation en cellules cancéreuses introduit des procédés tels que le passage endothélial-mésenchymateux, qui est exigé pour des métastases, la survie de cellules, le mitogenesis, l'invasion, et l'angiogenèse. Il réduit également l'adhérence cellulaire, réduisant l'inhibition de contact des cellules cancéreuses.

Src comme objectif thérapeutique

En raison de Src au-dessus de l'activation et de ses actions oncogènes en large spectre des cancers, il a été recensé comme molécule principale dans la progression tumorale. Ceci effectue à inhibition de Src un objectif prometteur pour des traitements anticancéreux.

Les tests cliniques ont prouvé que l'inhibition de Src réduit l'étape progressive de cancer dans plusieurs types de cancer, tels que le cancer de sein, pancréatique et ovarien. Les inhibiteurs de Src sont des petites molécules qui sont conçues pour être employées en combination avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Plusieurs telles molécules sont actuel sous le test clinique et ont donné des résultats préliminaires de promesse.

Sources

[Davantage de relevé : Cancer, virus de sarcome de Rous]

Last Updated: Feb 27, 2019

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