Mutazioni e Cancro di Src

Dal cavaliere di Megan, BSc

Nel 1911, Francis Peyton Rous ha fatto una scoperta approfondita che determinati tipi di virus potrebbero avviare la formazione del sarcoma in polli. Attualmente, quando i metodi di filtrazione che hanno depurato le particelle più piccole sia delle celle eucariotiche che batteriche erano stati messi a punto appena, Rous ha iniettato un filtrato che contiene le celle del sarcoma di un pollo in un altro pollo. Nelle seguenti settimane, la formazione del sarcoma è stata osservata nel pollo iniettato. Questo esperimento ha indicato che i virus potrebbero indurre la formazione del sarcoma e quindi cancro.

La particella del virus che Rous isolato nei suoi esperimenti quindi è stato nominato virus di sarcoma di Rous del `' (RSV). Ciò è un retrovirus semplice, che codifica i geni quali le glicoproteine e le proteine state necessarie per il genoma ricoprono la formazione e un transcriptase inverso che è essenziale per la replicazione virale in cellule ospiti.

Negli anni 60, RSV è stato presentato nelle celle coltivate. L'introduzione di RSV ha indotto la morfologia anormale ed il comportamento delle cellule che causano formazioni dei fuochi del `' nelle colture cellulari. Ciò ha confermato che RSV potrebbe trasformare i fenotipi delle cellule che avviano le celle per diventare cancerogeno. Un esperimento successivo ha indicato che la trasformazione delle celle al fenotipo cancerogeno conta sulle proteine virali attive. A 37oC, un mutante termosensibile di RSV ha polipeptidi stabili e mostra la sua capacità di trasformare i fenotipi delle cellule. Tuttavia, quando la temperatura è aumentata a 40oC, gli inversi di fenotipo delle cellule ad una morfologia normale dovuto destabilizzazione e denaturazione dei polipeptidi hanno codificato dal virus.

Identificazione di Src

RSV possiede un gene che codifica una proteina chiamata ` Src', che è una chinasi della tirosina della proteina. È stato indicato che Src è un oncogene, che è un gene che possiede il potenziale di trasformare le celle normali nelle cellule tumorali se una mutazione causa l'attivazione aberrante. Gli studi dell'omologia hanno trovato che il gene di Src è dell'origine aviaria; ciò suggerisce che una varietà virale aviaria abbia infettato una cella del pollo ed abbia integrato nel DNA cromosomico della cellula ospite, accanto al gene del c-Src. Nell'imballare i capsids, il c-Src è stato incluso quindi che forma il gene del v-Src presente in virions di RSV.

Attivazione di Src

Src è una proteina 60kDa ed è quello di nove membri della chinasi della famiglia di Src. I sui tre domini importanti sono l'omologia SH2 (SH) e SH3 di Src ed il dominio catalitico che contiene il sito dell'attivo della chinasi. SH2 e SH3 sono entrambe il necessario per le interazioni della proteina-proteina. C-Src è attivato dalle interazioni della proteina-proteina o dagli eventi di fosforilazione. Tyr416 e Tyr 527 sono i due siti principali di fosforilazione in Src. Tyr416 può essere intrinsecamente fosforilato in presenza dei segnali mitogenici che eliminano il ciclo di attivazione dallo spacco catalitico. Ciò permette il c-Src al phosphorylate a valle mira ad implicato nella promozione di proliferazione delle cellule. La fosforilazione Tyr527 da altre proteine regolamenta negativamente l'attività del c-Src, causante l'inattivazione della sua attività della chinasi bloccando lo spacco catalitico.

Quando essere incorporato in RSV, c-Src perde un residuo importante della tirosina stato necessario per la sua inattivazione quel v-Src dei moduli. Di conseguenza, il v-Src perde la sua capacità di essere inattivato ed è essenzialmente attivo come un oncogene in cellule ospiti infettate.

Il ruolo di Src nella formazione del Cancro

In esseri umani, Src onnipresente è espresso. In cellule di mammiferi, Src ha effetti pleiotropici sulla morfologia, sull'aderenza, sull'invasione, sulla proliferazione e sulla differenziazione delle cellule. Normalmente, Src è principalmente inattivo in celle e soltanto è attivato in presenza delle alte concentrazioni di mitogeni. Se questo bilanciamento è interrotto, l'attività di Src diventa aberrante.

Sopra l'attivazione di Src la chinasi è comune in molti tipi di cancri, compreso il colon ed il cancro al seno. Src può essere mutato e perdere il dominio che contiene il residuo Tyr527, stato necessario per la sua inattivazione, o le proteine che regolamentano Src può trasformarsi in mutata ed in risultato nella sua attivazione aumentata in assenza di un mitogene. Le proteine che attivano Src spesso più sono espresse in cellule tumorali e le proteine che regolamentano negativamente Src giù sono regolamentate in cellule tumorali.

Src sopra l'attivazione in cellule tumorali promuove i trattamenti quale la transizione endoteliale-mesenchymal, che è richiesta per le metastasi, la sopravvivenza delle cellule, il mitogenesis, l'invasione e l'angiogenesi. Egualmente diminuisce l'aderenza delle cellule, diminuente l'inibizione del contatto di celle cancerogene.

Src come obiettivo terapeutico

dovuto Src sopra l'attivazione ed i sui atti oncogeni in un'ampia gamma di cancri, è stato identificato come molecola chiave nella progressione del tumore. Ciò rende ad inibizione di Src un obiettivo di promessa per le terapie anticancro.

I test clinici hanno indicato che l'inibizione di Src diminuisce la progressione del cancro in parecchi tipi di cancri, quale il cancro pancreatico ed ovarico del petto. Gli inibitori di Src sono piccole molecole che sono destinate per essere usate congiuntamente ad altri agenti chemioterapeutici. Parecchie tali molecole sono corrente nell'ambito del test clinico ed hanno indicato i risultati preliminari di promessa.

Sorgenti

[Ulteriore lettura: Cancro, virus di sarcoma di Rous]

Last Updated: Feb 27, 2019

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