Mutações e cancro de Src

Pelo cavaleiro de Megan, BSc

Em 1911, Francis Peyton Rous fez uma descoberta inovador que determinados tipos de vírus poderiam provocar a formação do sarcoma nas galinhas. Neste tempo, quando os métodos da filtragem que refinaram as partículas menores do que pilhas eucarióticas e bacterianas tinham sido desenvolvidos apenas, Rous injectou um filtrado que contem pilhas do sarcoma de uma galinha em uma outra galinha. Nas próximas semanas, a formação do sarcoma foi observada na galinha injetada. Esta experiência mostrou que os vírus poderiam induzir a formação do sarcoma, e conseqüentemente cancro.

A partícula do vírus que Rous isolado em suas experiências foi nomeado conseqüentemente vírus de Sarcoma de Rous do `' (RSV). Este é um retrovirus simples, que codifique genes tais como glicoproteína e as proteínas necessários para o genoma revistam a formação, e um transcriptase reverso que seja essencial para a réplica viral em pilhas de anfitrião.

Nos anos 60, RSV foi introduzido em pilhas cultivadas. A introdução de RSV induziu a morfologia anormal e o comportamento da pilha que causam formações dos focos do `' nas culturas celulares. Isto confirmou que RSV poderia transformar os fenótipos da pilha que provocam pilhas para se tornar cancerígeno. Uma experiência subseqüente mostrou que a transformação das pilhas ao fenótipo cancerígeno confia em proteínas virais activas. Em 37oC, um mutante sensível à temperatura de RSV tem polipeptídeos estáveis, e mostra sua capacidade para transformar fenótipos da pilha. Contudo, quando a temperatura é aumentada a 40oC, os reversos do fenótipo da pilha a uma morfologia normal devido à desestabilização e à desnaturação dos polipeptídeos codificaram pelo vírus.

Identificação de Src

RSV possui um gene que codifica uma proteína chamada o ` Src', que é uma quinase da tirosina da proteína. Mostrou-se que Src é um oncogene, que fosse um gene que possuísse o potencial transformar pilhas normais em células cancerosas se uma mutação causa a activação aberrante. Os estudos da homologia encontraram que o gene de Src é da origem aviária; isto sugere que uma tensão de vírus aviária contamine uma pilha da galinha e a integre no ADN cromossomático de pilha de anfitrião, ao lado do gene do c-Src. Ao empacotar capsids, o c-Src foi incluído que forma desse modo o gene do v-Src actual em virions de RSV.

Activação de Src

Src é uma proteína 60kDa e é esse de nove membros da quinase da família de Src. Seus três domínios principais são a homologia SH2 (SH) e SH3 de Src, e o domínio catalítico que contem o local do active da quinase. SH2 e SH3 são ambo o necessários para interacções da proteína-proteína. C-Src é activado por interacções da proteína-proteína ou por eventos da fosforilação. Tyr416 e Tyr 527 são os dois locais principais da fosforilação em Src. Tyr416 pode ser intrìnseca phosphorylated na presença dos sinais mitogenic que removem o laço da activação da fenda catalítica. Isto permite o c-Src ao phosphorylate rio abaixo visa involvido na promoção da proliferação de pilha. A fosforilação Tyr527 por outras proteínas regula negativamente a actividade do c-Src, causando a inactivação de sua actividade da quinase obstruindo a fenda catalítica.

Quando tornar-se incorporado em RSV, c-Src perder um resíduo importante da tirosina necessário para sua inactivação esse v-Src dos formulários. Em conseqüência, o v-Src perde sua capacidade para ser neutralizado e é constitutiva activo como um oncogene em pilhas de anfitrião contaminadas.

O papel de Src na formação do cancro

Nos seres humanos, Src é expressado ubiquitously. Em pilhas mamíferas, Src tem efeitos pleiotropic na morfologia, na adesão, na invasão, na proliferação, e na diferenciação da pilha. Normalmente, Src é predominante inactivo nas pilhas e é activado somente na presença das concentrações altas de mitogens. Se este balanço é interrompido, a actividade de Src torna-se aberrante.

Sobre a activação de Src a quinase é comum em muitos tipos de cancros, incluindo dois pontos e cancro da mama. Src pode tornar-se transformado e perder o domínio que contem o resíduo Tyr527, necessário para sua inactivação, ou proteínas que regulam Src pode tornar-se transformada e resultado em sua activação aumentada na ausência de um mitogen. As proteínas que ativam Src frequentemente são expressadas sobre nas células cancerosas, e as proteínas que regulam negativamente Src são reguladas para baixo nas células cancerosas.

Src sobre a activação nas células cancerosas promove processos tais como a transição endothelial-mesenchymal, que é exigida para metástases, sobrevivência da pilha, mitogenesis, invasão, e angiogênese. Igualmente reduz a adesão de pilha, reduzindo a inibição do contacto de pilhas cancerígenos.

Src como um alvo terapêutico

Devido a Src sobre a activação e suas acções oncogenic em um espectro largo dos cancros, foi identificado como uma molécula chave na progressão do tumor. Isto faz a inibição de Src um alvo prometedor para terapias anticancerosas.

Os ensaios clínicos mostraram que a inibição de Src reduz a progressão do cancro em diversos tipos de cancro, tais como o peito, pancreático e o cancro do ovário. Os inibidores de Src são as moléculas pequenas que são projectadas ser usadas em combinação com outros agentes quimioterapêuticos. Diversas tais moléculas estão actualmente sob o ensaio clínico e mostraram resultados preliminares de promessa.

Fontes

[Leitura adicional: Cancro, vírus de Sarcoma de Rous]

Last Updated: Feb 27, 2019

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