Mutaciones y cáncer de Src

Por el caballero de Megan, BSCA

En 1911, Francisco Peyton Rous hizo un descubrimiento innovador que ciertos tipos de virus podrían accionar la formación del sarcoma en pollos. En este tiempo, cuando los métodos de la filtración que purificaron las partículas más pequeñas que las células eucarióticas y bacterianas acababan de ser desarrollados, Rous inyectó un líquido filtrado que contenía las células del sarcoma de un pollo en otro pollo. En las semanas siguientes, la formación del sarcoma fue observada en el pollo inyectado. Este experimento mostró que los virus podrían inducir la formación del sarcoma, y por lo tanto cáncer.

La partícula del virus que Rous aislado en sus experimentos por lo tanto fue nombrado virus de sarcoma de Rous del `' (RSV). Éste es un retrovirus simple, que codifica genes tales como glicoproteínas y las proteínas necesarias para el genoma recubren la formación, y un transcriptase reverso que es esencial para la réplica viral en células huesped.

En los años 60, RSV fue introducido en las células cultivadas. La introducción de RSV indujo morfología anormal y el comportamiento de la célula que causaban formaciones de los focos del ` las' en cultivos celulares. Esto confirmó que RSV podría transformar los fenotipos de la célula que accionaban las células para llegar a ser cacerígeno. Un experimento subsiguiente mostró que la transformación de células al fenotipo cacerígeno confía en las proteínas virales activas. En 37oC, un mutante termosensible de RSV tiene polipéptidos estables, y muestra su capacidad de transformar fenotipos de la célula. Sin embargo, cuando la temperatura se aumenta a 40oC, las marchas atrás del fenotipo de la célula a una morfología normal debido a la desestabilización y a la desnaturalización de polipéptidos codificaron por el virus.

Identificación de Src

RSV posee un gen que codifica una proteína llamada el ` Src', que es una cinasa de la tirosina de la proteína. Fue mostrado que Src es un oncogene, que es un gen que posee el potencial de transformar las células normales en las células cancerosas si una mutación causa la activación aberrante. Los estudios de la homología encontraron que el gen de Src está de origen aviar; esto sugiere que una variedad de virus aviar infectara una célula del pollo e integrara en la DNA cromosómica de la célula huesped, al lado del gen del c-Src. Al empaquetar capsids, el c-Src fue incluido de tal modo que formaba el gen del v-Src presente en virions de RSV.

Activación de Src

Src es una proteína 60kDa y es el que está de nueve piezas de la cinasa de la familia de Src. Sus tres dominios importantes son la homología SH2 (SH) y SH3 de Src, y el dominio catalítico que contiene el sitio del active de la cinasa. SH2 y SH3 son ambo necesarios para las acciones recíprocas de la proteína-proteína. C-Src es activado por acciones recíprocas de la proteína-proteína o por acciones de la fosforilación. Tyr416 y Tyr 527 son los dos sitios principales de la fosforilación en Src. Tyr416 puede ser intrínseco phosphorylated en presencia de las señales mitogénicas que quitan el rizo de la activación de la hendidura catalítica. Esto permite el c-Src al fosforilato río abajo apunta implicado en la promoción de la proliferación de célula. La fosforilación Tyr527 por otras proteínas regula negativo la actividad del c-Src, causando la desactivación de su actividad de la cinasa cegando la hendidura catalítica.

Cuando incorporación en RSV, c-Src pierde un residuo importante de la tirosina necesario para su desactivación ese v-Src de las formas. Como consecuencia, el v-Src pierde su capacidad de ser desactivado y es constitutivo activo como un oncogene en células huesped infectadas.

El papel de Src en la formación del cáncer

En seres humanos, Src ubicuo se expresa. En células mamíferas, Src tiene efectos pleiotrópicos sobre morfología, la adherencia, la invasión, la proliferación, y la diferenciación de la célula. Normalmente, Src está predominante inactivo en células y se activa solamente en presencia de altas concentraciones de mitógenos. Si se rompe este equilibrio, la actividad de Src llega a ser aberrante.

Sobre la activación de Src la cinasa es común en muchos tipos de cánceres, incluyendo cáncer del colon y de pecho. Src puede llegar a ser transformado y perder el dominio que contiene el residuo Tyr527, necesario para su desactivación, o las proteínas que regulan Src puede convertirse en transformado y resultado en su activación creciente en ausencia de un mitógeno. Las proteínas que activan Src a menudo encima se expresan en células cancerosas, y las proteínas que regulan negativo Src hacia abajo se regulan en células cancerosas.

Src sobre la activación en células cancerosas asciende procesos tales como la transición endotelial-mesenquimal, que se requiere para las metástasis, la supervivencia de la célula, el mitogenesis, la invasión, y el angiogenesis. También reduce la adherencia de célula, reduciendo la inhibición del contacto de células cacerígenas.

Src como objetivo terapéutico

Debido a Src sobre la activación y sus acciones oncogénicas en una amplia gama de cánceres, se ha determinado como molécula dominante en la progresión del tumor. Esto hace inhibición de Src un objetivo prometedor para las terapias anticáncer.

Las juicios clínicas han mostrado que la inhibición de Src reduce la progresión del cáncer en varios tipos de cáncer, tales como cáncer del pecho, pancreático y ovárico. Los inhibidores de Src son las pequeñas moléculas que se diseñan para ser utilizadas conjuntamente con otros agentes quimioterapéuticos. Varias tales moléculas están actualmente bajo juicio clínica y han mostrado resultados preliminares prometedores.

Fuentes

[Lectura adicional: Cáncer, virus de sarcoma de Rous]

Last Updated: Feb 27, 2019

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