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Cronologia dello Statin

Gli Statins sono raccomandati come terapia prima linea per la gestione dei disordini del lipido, specialmente elevazioni in colesterolo della lipoproteina a bassa densità. Negli anni 50 e negli anni 60, è diventato ovvio che le concentrazioni elevate di colesterolo del plasma rappresentano un fattore di rischio importante per lo sviluppo della malattia di cuore, che piombo alla ricerca per le droghe che potrebbero diminuirla.

Da quando le lovastatine erano state commercializzate, sei statins - compresi due statins semisintetici (conosciuti come le simvastatine e pravastatine) e quattro statins sintetici (fluvastatine, rosuvastatine e pitavastatin e atorvastatine) - sono stati presentati al servizio. Lo statin più popolare oggi è atorvastatina.

La scoperta degli statins

Mentre lavorava alla società di Sankyo nel 1976, il biochimico giapponese Akira endo ha isolato un fattore dal citrinum del penicillium del fungo che ha identificato come inibitore non Xerox di una riduttasi di 3 hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (riduttasi HMG-CoA). Questa sostanza, che ha nominato il compactin o mevastatin, era il primo statin da amministrare agli esseri umani.

Compactin è stato indicato al colesterolo più basso del plasma nel cane, nel coniglio e nella scimmia. Tuttavia, alcuni ricercatori restati scettici poichè il compactin non ha abbassato il colesterolo del plasma nel ratto, che successivamente è stato dimostrato per derivare da induzione massiccia di riduttasi HMG-CoA in fegato del ratto dagli inibitori dell'enzima.

Gli studi clinici del compactin nel Giappone sono seguito presto dopo quello come pure gli studi sperimentali intorno al mondo. Nel 1978, Alfred Alberts con i suoi colleghi ai laboratori di ricerca di Merck ha scoperto un inibitore potente di riduttasi HMG-CoA in un brodo di fermentazione del terreus di aspergillus, che è stato nominato lovastatine, mevinolin o monacolin K. Conicidentally, endo di Akira indipendente identificato uno stesso composto in un anno scoperta di Alberts'.

Dopo che gli studi animali della sicurezza non hanno indicato effetti contrari, Merck ha cominciato i test clinici delle lovastatine nell'aprile 1980. Eppure, l'inizio di promessa è stato interrotto perché le prove con il compactin strutturalmente simile sono state interrotte dalla società di Sankyo nel settembre 1980, presunto dovuto la tossicità animale seria.

Ma poiché la sicurezza animale supplementare studia con le lovastatine non ha rivelato emissioni della tossicità credute di essere associato con il compactin, nel 1983 ri-iniziato decisivo Merck il programma di sviluppo clinico, inizialmente soltanto in pazienti a molto ad alto rischio di infarto miocardico.

L'esperienza con sforzi ispirati lovastatine chimicamente per modificare gli statins naturali per fare i derivati ancor più efficaci. I ricercatori a Merck hanno sintetizzato un analogo dell'estere della catena laterale dalle lovastatine (conosciute come le simvastatine) con un'attività di 2,5 volte meglio nell'inibizione dell'attività della riduttasi HMG-CoA.

I ricercatori aWarner-Lambert hanno sintetizzato un composto sostituito del H-pirrolo conosciuto come le atorvastatine. Questa droga era circa 3-4 volte più potente nei modelli del ratto una volta confrontata alle lovastatine. Parecchi altri statins - compreso il crilvastatin, il nisvastatin e il cerivastatin - sono stati sintetizzati dalle ditte farmaceutiche differenti.

Entrare nell'uso clinico

Il 1° settembre 1987 le lovastatine si sono trasformate nel primo statin da approvare in U.S.A. da Food and Drug Administration (FDA). Questo agente è responsabile della rivoluzione nel trattamento di ipercolesterolemia, inizialmente raggiungente le vendite annuali di punta di più di $1 miliardo Stati Uniti.

La simvastatina, un analogo suddetto dell'estere della catena laterale delle lovastatine, era approvata per la commercializzazione in Svezia nel 1988, con distribuzione mondiale successiva. Questa droga è stata seguita dalle pravastatine nel 1991, dalle fluvastatine nel 1994, dalle atorvastatine nel 1997, dal cerivastatin nel 1998 e dalle rosuvastatine nel 2003.

Nel 2012, FDA ha introdotto determinati cambiamenti alle informazioni della sicurezza sui contrassegni degli statins, che hanno compreso un piccolo rischio aumentato di più alte glicemie e di diagnosi finale del diabete di tipo 2. Ancora, lo statin contrassegna ora egualmente riferisce gli effetti conoscitivi potenziali quale perdita di memoria e di confusione sperimentata da alcuni pazienti.

Sorgenti

  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3108295/
  2. http://www.nature.com/nrd/journal/v2/n7/full/nrd1112.html
  3. http://www.nature.com/nrd/journal/v2/n7/fig_tab/nrd1112_I1.html
  4. http://www.fda.gov/AboutFDA/WhatWeDo/History/ProductRegulation/SelectionsFromFDLIUpdateSeriesonFDAHistory/ucm082054.htm
  5. A. endo Discovery e sviluppo degli statins. In: Gaw A, Packard CJ, pastore J. Statins: Gli inibitori della riduttasi del CoA di HMG nella prospettiva. Il CRC stampa, 1999; pp. 35-47.

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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