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Antifungals systémiques : Une synthèse

Des antifungals topiques généralement et considérable sont employés dans le management des infections fongiques superficielles dans des adultes et des enfants. Cependant, des antifungals systémiques ont commencé à être employés avec le développement du B-désoxycholate d'amphotéricine par des laboratoires de Squibb en 1958.

Les antifungals systémiques appartiennent à trois types différents :

  • Macrolides de Polyene
  • Azoles
  • Allylamines

Les molécules diverses avec l'activité antimycosique comprennent la griséofulvine et le flucytosine.

Polyenes

L'amphotéricine B était la première réussite d'une longue série de tests faite sur les macrolides variés de polyene produits par des streptomyces - une substance d'actinomycète vivant dans la saleté. L'amphotéricine B reste l'un le plus cliniquement des antifungals systémiques appropriés à ce jour, en dépit de sa toxicité et effets inverses sur l'infusion, à cause de son efficacité contre les organismes fongiques colonisant des cavités du corps et des organes de cavité.

Elle agit d'une voie particulière, en grippant à l'ergostérol qui est le composé principal de stérol dans des membranes cellulaires fongiques. Ceci évite le fonctionnement normal de membrane et fait couler les teneurs cellulaires à l'extérieur.  Il est toxique aux reins chez l'homme et d'autres mammifères. C'est la raison pour laquelle la recherche de moins de solutions de rechange toxiques prolongées pendant les quatre décennies suivantes, jusqu'à ce que le prochain candidat soit venu le long, à savoir, fluconazole.

Azoles

La plupart des antifungals viennent en service aujourd'hui du groupe d'azole et de triazole. Ceux-ci empêchent la biosynthèse de l'ergostérol en évitant l'alpha-demethylation 14 du lanostérol et (parfois) l'action de la désaturase D22 dans la prochaine opération. Le manque de production d'ergostérol fait devenir la membrane fongique anormalement inétanche et liquide, entraînant des enzymes fixées à lui pour cesser de fonctionner, et d'éviter la synthèse de paroi cellulaire.

Fluconazole est un imidazol mais est exempt du désavantage d'autres molécules dans ce type, c.-à-d., absorption orale faible avec une distribution liée à la dose dans les tissus cellulaires (ventricules y compris de cerveau et les chambres oculaires). Sa toxicité était également sensiblement inférieure à d'autres azoles, qui est importante parce que l'infection fongique systémique se produit habituellement dans les patients sérieusement mauvais.

Bien que très utilisé, il est devenu apparent qu'elle ne pourrait pas agir effectivement contre des genres fongiques opportunistes tels que Fusarium et l'aspergillus, alors que des tensions résistantes de Candida ont été sélectées à l'extérieur par son utilisation. L'introduction des triazoles a augmenté la spécificité de ce groupe de médicaments en améliorant leur grippement au cytochrome fongique P450 plutôt que l'enzyme humaine.

Allylamines

Ceux-ci comprennent le terbinafine qui empêche la synthèse de l'ergostérol et par conséquent de la membrane cellulaire fongique. Terbinafine montre l'excellente activité in vitro contre des espèces variées de dermatophyte (telles que le Trichophyton et l'Epidermophyton) ; cependant, on observe moins d'activité contre les champignons filamenteux. Ses principaux avantages sont un profil de sécurité solide et seulement quelques interactions médicamenteuses recensées.

Flucytosine

Flucytosine (5-fluorocytosine) est un antimétabolite qui fonctionne comme fongicide suivant son métabolisme au Fluorouracile 5. Ceci est alors repris dans l'ARN pendant la traduction et perturbe la synthèse des protéines. Il empêche également la synthèse d'ADN en évitant l'action de la synthase de thymidylate d'enzymes. Il est utile principalement contre des levures de pathogène.

Griséofulvine

La griséofulvine est parmi les antifungals les plus tôt, mais son mécanisme d'action est inconnu en date d'encore. On le soupçonne qu'il nuise l'ensemble de microtubule. Ce médicament est employé souvent en même temps que le traitement topique prescrit.

Effets inverses et interactions médicamenteuses

Les médicaments appartenant aux types variés agissent l'un sur l'autre négativement les uns avec les autres dans différentes voies :

  • En améliorant la toxicité de l'autre médicament : L'amphotéricine B et le flucytosine peuvent réagir avec d'autres médicaments pour entraîner la toxicité rénale et la toxicité médullaire. La hypokaliémie est un effet secondaire classique avec l'utilisation de l'amphotéricine B, et ceci peut entraîner des arythmies du coeur variées. Cet effet est plus dangereux quand le médicament est combiné avec d'autres tel que la terfénadine ou l'astemizole anti-allergique de médicaments.
  • En accélérant ou en ralentissant son métabolisme : par exemple, quand le rifampin est donné avec un antimycosique systémique ; le rifampin induit les enzymes hépatiques du cytochrome P450 et introduit la perte de l'antimycosique et réduit son efficacité. Ceci se produit avec des nombreux médicaments comprenant le phénobarbital et le phenytoin. Réciproquement, la panne des médicaments aiment l'histamine, cyclosporin et le glibenclamide peut être sensiblement réduit par les antifungals systémiques. Troisièmement, les antagonistes des récepteurs de H2 et les inhibiteurs de pompe de proton, ainsi que d'autres médicaments pour réduire l'acidité gastrique, réduisent l'absorption du ketoconazole et de l'itraconazole.  

La griséofulvine améliore également les actions des médicaments tels que le groupe de coumarine d'anticoagulants et d'oestrogènes. Plusieurs de ces interactions sont difficiles de prévoir en raison des variations dans le métabolisme entre les personnes, et même de la même personne sous différentes circonstances.

Des Antifungals systémiques plus neufs

La recherche récente a produit plusieurs agents neufs comme :

Caspofungine, qui est en activité contre la paroi cellulaire fongique dans des tensions de Candida et d'aspergillus résistantes à d'autres agents. Elle est au moins aussi efficace que l'amphotéricine B contre la candidose systémique. Elle appartient à la famille des echinocandins.

D'autres dans cette famille comprennent le micafungin et l'anidulafungin. Ceux-ci peuvent être employés seulement sous la forme intraveineuse mais sont hautement efficaces dans des infections de Candida, bien que leur utilisation soit associée à un profil amélioré d'effet inverse et à peu d'interactions médicamenteuses. Les echinocandins empêchent la synthèse de beta-1,3-glucan fongique et ainsi évitez la synthèse de paroi cellulaire.

Voriconazole est un triazole plus neuf et car tel a un spectre grand d'activité. Il peut être pris oralement et en intraveineuse. Il est utile en traitant l'aspergillose invasive, ainsi que des infections résistantes de Candida. Il peut être encore meilleur que l'amphotéricine B en ce qui concerne l'efficacité de demande de règlement et la survie des malades. Il entraîne un grand choix d'effets secondaires sévères tels que des lésions au foie, des sympt40mes oculaires, et des réactions dermatologiques. Il est également associé aux interactions médicamenteuses.

Posaconazole est un autre médicament neuf qui est employé oralement mais est en activité contre des infections de zygomycete. D'autres comprennent le ravuconazole, qui peut être administré oralement ou en intraveineuse, et ont un spectre grand d'activité et d'une longue demi vie. Le besoin de meilleurs médicaments est incontesté en raison de la morbidité et des taux de mortalité sérieux suivant l'infection fongique systémique, d'autant plus qu'ils se produisent souvent dans les patients déjà mauvais et immunodéprimés.

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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