Antifungals sistematici: Una generalità

I antifungals attuali sono utilizzati generalmente ed estesamente nella gestione delle micosi superficiali sia in adulti che in bambini. Tuttavia, i antifungals sistematici hanno cominciato ad essere usati con lo sviluppo del B-deossicolato dell'anfotericina dai laboratori di Squibb nel 1958.

I antifungals sistematici appartengono a tre classi differenti:

  • Macrolidi di Polyene
  • Azoli
  • Allylamines

Le molecole varie con attività antifungosa includono la griseofulvina e il flucytosine.

Polyenes

L'anfotericina B era il primo successo da una serie lunga di prove effettuate sui vari macrolidi del polyene prodotti dagli streptomiceti - specie di un actinomicete che vivono nel terreno. L'anfotericina B rimane il più clinicamente uno dei antifungals sistematici pertinenti a questo giorno, malgrado la sui tossicità ed effetti contrari sull'infusione, a causa della sua efficacia contro gli organismi fungosi che colonizzano le intercapedini di organismo e gli organi vuoti.

Agisce in un modo peculiare, legando all'ergosterolo che è il composto principale dello sterolo in membrane cellulari fungose. Ciò impedisce la funzione normale della membrana ed induce i contenuti cellulari a colare fuori.  È tossica ai reni in esseri umani ed in altri mammiferi. Ciò è la ragione per la quale la ricerca delle alternative meno tossiche è continuato durante le quattro decadi prossime, finché il candidato seguente non sia venuto avanti, vale a dire, fluconazole.

Azoli

La maggior parte dei antifungals in uso oggi vengono dal gruppo del triazolo e dell'azolo. Questi inibiscono la biosintesi dell'ergosterolo impedendo l'alfa-demethylation 14 di lanosterolo e (a volte) l'atto della desaturasi D22 al punto seguente. La mancanza di produzione dell'ergosterolo induce la membrana fungosa a diventare anormalmente colante e fluida, causando gli enzimi fissati a per smettere di funzionare ed impedire la sintesi della parete cellulare.

Fluconazole è un imidazolo ma è esente dallo svantaggio di altre molecole in questa classe, cioè, assorbimento orale difficile con una distribuzione relativa alla dose dei tessuti dell'organismo (ventricoli compresi del cervello e camere oculari). La sua tossicità era egualmente significativamente più bassa di altri azoli, che è importante perché la micosi sistematica si presenta solitamente in pazienti seriamente malati.

Sebbene ampiamente usato, diventi evidente che non potrebbe agire efficacemente contro i generi fungosi opportunistici quali Fusarium e l'aspergillus, mentre gli sforzi resistenti del candida sono stati selezionati fuori tramite il suo uso. L'introduzione dei triazoli ha aumentato la specificità di questo gruppo di droghe migliorando la loro associazione al citocromo fungoso P450 piuttosto che l'enzima umano.

Allylamines

Questi includono il terbinafine che inibisce la sintesi dell'ergosterolo e quindi della membrana cellulare fungosa. Terbinafine mostra l'attività in vitro eccellente contro le varie specie del dermatofita (quali il Trichophyton e Epidermophyton); tuttavia, meno attività è osservata contro i funghi filamentosi. I sui vantaggi principali sono un profilo di sicurezza solido e soltanto alcune interazioni della droga identificate.

Flucytosine

Flucytosine (5-fluorocytosine) è un antimetabolita che funziona come agente antifungoso che segue il suo metabolismo al fluorouracil 5. Ciò poi è presa in RNA durante la traduzione ed interrompe la sintesi delle proteine. Egualmente inibisce la sintesi del DNA impedendo l'atto della sintasi del thymidylate degli enzimi. È utile soprattutto contro i lieviti malattia-causanti.

Griseofulvina

La griseofulvina è fra i antifungals più in anticipo, ma il suo meccanismo di atto è sconosciuto a partire da ancora. È sospettato che interferisce con l'installazione del microtubulo. Questa droga è usata spesso contemporaneamente alla terapia attuale prescritta.

Effetti contrari e interazioni della droga

Le droghe che appartengono alle varie classi interagiscono negativamente a vicenda nei modi diversi:

  • Migliorando la tossicità dell'altra droga: L'anfotericina B e il flucytosine possono reagire con altri farmaci per causare la tossicità renale e la tossicità del midollo osseo. Hypokalemia è un effetto secondario comune con l'uso di anfotericina B e questo può causare le varie aritmia cardiache. Questo effetto è più pericoloso quando la droga si combina con altre quali la terfenadina o l'astemizolo antiallergica delle droghe.
  • Accelerando o rallentando il suo metabolismo: per esempio, quando il rifampin è dato con un antifungoso sistematico; il rifampin induce gli enzimi epatici del citocromo P450 e promuove la ripartizione dell'antifungoso e diminuisce la sua efficacia. Ciò si presenta con le numerose droghe compreso fenobarbitale e fenitoina. Per contro, la ripartizione delle droghe gradisce l'istamina, ciclosporina e il glibenclamide può essere diminuito significativamente dai antifungals sistematici. In terzo luogo, gli antagonisti del ricevitore H2 e gli inibitori della pompa del protone come pure altre droghe per diminuire l'acidità gastrica, diminuiscono l'assorbimento di ketoconazole e dell'itraconazolo.  

La griseofulvina egualmente migliora gli atti delle droghe quale il gruppo della cumarina di anticoagulanti e di estrogeni. Molte di queste interazioni sono difficili da predire dovuto le variazioni nel metabolismo fra le persone e perfino nella stessa persona in circostanze varie.

Più nuovi Antifungals sistematici

La ricerca recente ha prodotto parecchi nuovi agenti come:

Caspofungin, che è attivo contro la parete cellulare fungosa negli sforzi di aspergillus e del candida resistenti ad altri agenti. È almeno efficace quanto l'anfotericina B contro la candidosi sistematica. Appartiene alla famiglia dei echinocandins.

Altri in questa famiglia comprendono il micafungin e il anidulafungin. Questi possono essere utilizzati soltanto nel modulo endovenoso ma sono altamente efficaci nelle infezioni del candida, sebbene il loro uso sia associato con un profilo migliore di effetto contrario e poche interazioni della droga. I echinocandins inibiscono la sintesi di beta-1,3-glucan fungoso ed in modo da impedisca la sintesi della parete cellulare.

Il voriconazolo è un più nuovo triazolo e poichè tale ha un vasto spettro di attività. Può essere catturato oralmente che per via endovenosa sia. È utile nel trattamento in dell'aspergillosi dilagante come pure nelle infezioni resistenti del candida. Può essere ancora migliore dell'anfotericina B riguardo ad efficacia del trattamento ed alla sopravvivenza paziente. Causa vari effetti collaterali severi quali danno di fegato, i sintomi oculari e le reazioni dermatologiche. Egualmente è associato con le interazioni della droga.

Posaconazole è un'altra nuova droga che è usata oralmente ma è attivo contro le infezioni dello zygomycete. Altri comprendono il ravuconazole, che può essere amministrato oralmente o per via endovenosa ed hanno un vasto spettro di attività e di un'emivita lunga. L'esigenza di migliori droghe è indiscussa in considerazione della morbosità e dei tassi di mortalità seri che seguono la micosi sistematica, particolarmente poiché si presentano spesso in pazienti già malati e immunosuppressed.

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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