Antifungals sistemáticos: Uma vista geral

Os antifungals tópicos são usados geralmente e extensivamente na gestão de infecções fungosas superficiais em adultos e em crianças. Contudo, os antifungals sistemáticos começaram a ser usados com a revelação do B-deoxycholate do amphotericin por laboratórios de Squibb em 1958.

Os antifungals sistemáticos pertencem a três classes diferentes:

  • Macrolido de Polyene
  • Azoles
  • Allylamines

As moléculas variadas com actividade antifungosa incluem o griseofulvin e o flucytosine.

Polyenes

O Amphotericin B era o primeiro sucesso de uma série longa de testes feitos nos vários macrolido do polyene produzidos pelos Streptomyces - uma espécie do actinomiceto que vive no solo. O Amphotericin B permanece um o mais clìnica dos antifungals sistemáticos relevantes até hoje, apesar de seus toxicidade e efeitos adversos na infusão, devido a sua eficácia contra os organismos fungosos que colonizam cavidades de corpo e órgãos ocos.

Actua em uma maneira peculiar, ligando ao ergosterol que é o composto principal do sterol nas membranas de pilha fungosas. Isto impede a função normal da membrana e faz com que os índices celulares escapem fora.  É tóxico aos rins nos seres humanos e nos outros mamíferos. Esta foi a razão pela qual a busca para alternativas menos tóxicas continuou durante as próximas quatro décadas, até que o candidato seguinte veio avante, a saber, fluconazole.

Azoles

A maioria de antifungals no uso vêm hoje do grupo do azole e do triazole. Estes inibem a biosíntese do ergosterol impedindo o alfa-demethylation 14 do lanosterol e (às vezes) a acção do desaturase D22 no passo seguinte. A falta da produção do ergosterol faz com que a membrana fungosa torne-se anormalmente gotejante e fluida, causando as enzimas anexadas a ela para parar de funcionar, e impedir a síntese da parede de pilha.

Fluconazole é um imidazole mas está livre da desvantagem de outras moléculas nesta classe, isto é, absorção oral deficiente com uma distribuição dose-relacionada nos tecidos do corpo (incluindo os ventrículos do cérebro e as câmaras da ocular). Sua toxicidade era igualmente significativamente mais baixa do que outros azoles, que é importante porque a infecção fungosa sistemática ocorre geralmente em pacientes gravemente doentes.

Embora amplamente utilizado, tornou-se aparente que não poderia actuar eficazmente contra géneros fungosos oportunistas tais como Fusarium e aspergilo, visto que as tensões resistentes da candida foram seleccionadas para fora por seu uso. A introdução de triazoles aumentou a especificidade deste grupo de drogas melhorando seu emperramento ao citocromo fungoso P450 um pouco do que a enzima humana.

Allylamines

Estes incluem o terbinafine que inibe a síntese do ergosterol e daqui da membrana de pilha fungosa. Terbinafine mostra in vitro a actividade excelente contra a vária espécie do dermatophyte (tal como o Trichophyton e o Epidermophyton); contudo, menos actividade é observada contra fungos filamentous. Suas vantagens principais são um perfil de segurança contínuo e somente algumas interacções de droga identificadas.

Flucytosine

Flucytosine (5-fluorocytosine) é um antimetabolito que trabalhe como um agente antifungoso que segue seu metabolismo ao fluorouracil 5. Isto é pegado então no RNA durante a tradução e interrompe a síntese da proteína. Igualmente inibe a síntese do ADN impedindo a acção da sintase do thymidylate da enzima. É útil primeiramente contra fermentos decausa.

Griseofulvin

O Griseofulvin está entre os antifungals os mais adiantados, mas seu mecanismo da acção é desconhecido até à data de ainda. Suspeita-se que interfere com o conjunto do microtubule. Esta droga é usada frequentemente simultaneamente com a terapia tópica prescrita.

Efeitos adversos e interacções de droga

As drogas que pertencem às várias classes interagem negativamente um com o otro em maneiras diferentes:

  • Aumentando a toxicidade da outra droga: O Amphotericin B e o flucytosine podem reagir com outras medicamentações para causar a toxicidade renal e a toxicidade da medula. Hypokalemia é um efeito secundário comum com o uso do amphotericin B, e este pode causar várias arritmias cardíacas. Este efeito é mais perigoso quando a droga é combinada com a outro tal como o terfenadine ou o astemizole antialérgico das drogas.
  • Acelerando ou retardando seu metabolismo: por exemplo, quando o rifampin for dado com um antifungoso sistemático; o rifampin induz enzimas hepáticas do citocromo P450 e promove a divisão do antifungoso e reduz sua eficácia. Isto ocorre com as drogas numerosas que incluem o phenobarbitone e o phenytoin. Inversamente, a divisão das drogas gosta da histamina, cyclosporin e o glibenclamide pode significativamente ser reduzido por antifungals sistemáticos. Em terceiro lugar, os antagonistas do receptor H2 e os inibidores da bomba do protão, assim como as outras drogas para reduzir a acidez gástrica, reduzem a absorção do ketoconazole e do itraconazole.  

O Griseofulvin igualmente aumenta as acções das drogas tais como o grupo da cumarina de anticoagulantes e de hormonas estrogénicas. Muitas destas interacções são difíceis prever devido às variações no metabolismo entre indivíduos, e mesmo no mesmo indivíduo sob circunstâncias diferentes.

Antifungals sistemáticos mais novos

A pesquisa recente trouxe adiante diversos agentes novos como:

Caspofungin, que é activo contra a parede de pilha fungosa nas tensões da candida e do aspergilo resistentes a outros agentes. É pelo menos tão eficaz quanto o Amphotericin B contra a candidíase sistemática. Pertence à família dos echinocandins.

Outro nesta família incluem o micafungin e o anidulafungin. Estes podem ser usados somente no formulário intravenoso mas são altamente eficazes em infecções da candida, embora seu uso é associado com um perfil melhorado do efeito adverso e poucas interacções de droga. Os echinocandins inibem a síntese de beta-1,3-glucan fungoso e assim que impeça a síntese da parede de pilha.

Voriconazole é um triazole mais novo e porque tal tem um espectro largo da actividade. Pode ser tomado oral e intravenosa. É útil em tratar o aspergillosis invasor, assim como em infecções resistentes da candida. Pode ser mesmo melhor do que o Amphotericin B no que diz respeito à eficácia do tratamento e à sobrevivência paciente. Causa uma variedade de efeitos secundários severos tais como dano de fígado, sintomas da ocular, e reacções dermatologic. É associado igualmente com as interacções de droga.

Posaconazole é uma outra droga nova que seja usada oral mas é activo contra infecções do zygomycete. Outro incluem o ravuconazole, que pode ser administrado oral ou intravenosa, e têm um espectro largo da actividade e de uma meia-vida longa. A necessidade para melhores drogas é indisputado em virtude da morbosidade e das taxas de mortalidade sérias que seguem a infecção fungosa sistemática, especialmente desde que ocorrem frequentemente em pacientes já doentes e immunosuppressed.

Fontes

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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