Production de Tamiflu - d'Oseltamivir

Oseltamivir est un antiviral utilisé dans la demande de règlement et la prophylaxie du virus de la grippe A et du virus de la grippe B. Il était approuvé pour la grippe saisonnière par les USA Food and Drug Administration en 1999, et l'approbation des agences japonaises et de l'agence européenne des médicaments (EMA) suivie bientôt après.

La société pharmaceutique Roche a lancé l'oseltamivir sur le marché global avec Tamiflu en tant que sa marque. En 2007 cette société pharmaceutique seul produisait 400 millions de doses du médicament avec des cours en bourse de 2,2 milliards de dollars US, et a bénéficié de plus de 18 milliards de dollars US puisque le lancement du médicament.

Synthèse d'acide shikimic

Dans l'industrie pharmaceutique, l'acide shikimic (acide 3,4,5-trihydroxy-1-cyclohexene-1-carboxylic) est employé comme matière première pour la production de l'oseltamivir. La disponibilité de cet acide est le goulot d'étranglement principal dans la production d'oseltamivir, car elle ne peut pas être synthétisée économiquement et seulement est effectivement isolée dans l'anis d'étoile chinois (verum d'Illicium), une épice à cuire antique.

Une puissance inférieure d'isolement d'acide shikimic de verum d'Illicium est blâmée des 2005 pénuries d'oseltamivir. L'anis d'étoile chinois est susceptible des caprices des conditions météorologiques, qui sont la raison pour laquelle l'alimentation de cette centrale a remarqué des difficultés. De plus, l'extraction et la purification des graines sont chères, avec l'arbre prenant approximativement six ans de la plantation à porter ses fruits.

Dans ce contexte, la route de fermentation pour produire l'acide shikimic à partir des ressources renouvelables est devenue de plus en plus attrayante. L'acide de Shikimic produit par la fermentation le plus avec succès est produit par des tensions rationnellement conçues d'Escherichia coli en bloquant la voie acide aminée aromatique après la production de l'acide shikimic.

Une voie alterne, est de préparer l'acide shikimic en raison de la dephosphorylation de shikimate-3-phosphate. Concevant la prise du carbone, le métabolisme central, les circuits de réglementation et la voie aromatique courante (importation acide shikimic y compris) ont tous étés proposés effectuer des productivités plus élevées et abaisser la création de dérivé.

La biotransformation de l'acide quinique peut également être poursuivie comme route microbienne alternative. Certains micros-organismes (tels que l'aspergillus, l'achromobactérie et les pseudomonas) peuvent employer l'acide quinique comme source de carbone unique pour produire les acides aminés aromatiques par l'intermédiaire de la voie acide shikimic. Des tensions d'Escherichia coli particulièrement conçues pour surproduire l'acide quinique du glucose ont été également développées.

Des routes plus neuves pour la production de l'oseltamivir sans utilisation des acides shikimic ou quiniques sont apparues, mais n'ont pas été entièrement commercialisées encore. Par exemple, une route nouvelle de synthèse a été récent publiée qui obvie aux matières premières et emploie le monotrimethylsilyl-acétylène (TMSA) sur le cyclohexadiene facilement accessible de la composante 1,4.

Formulations d'oseltamivir

Oseltamivir est procurable dans les capsules avec trois options de dosage (30, mg 45, et 75), la poudre pour la suspension orale, et en forme intraveineuse (majoritairement pour des tests cliniques). Les deux 75 capsules de mg et formulations de poudre se sont avérées les formes galéniques bioéquivalentes, et peuvent être stockées pour l'usage dans une situation universelle.

Les capsules peuvent être employées pour la demande de règlement et la prophylaxie dans l'adolescent et les patients adultes. La formulation de poudre se destine principalement pour permettre à des enfants de recevoir le médicament, mais peut également être employée par les adultes qui ne peuvent pas avaler des capsules. Les capsules d'Oseltamivir ont une durée de conservation de 5 ans, saupoudrent la formulation pendant 24 mois, et la solution reconstituée 10 jours (si enregistré à °C) 2 à 8.

Oseltamivir est à la disposition des gouvernements dans la formulation magistrale. L'ingrédient pharmaceutique actif est une poudre sèche soluble dans l'eau, avec une durée de conservation très longue une fois entreposé dans des tambours scellés. Une fois dissoute dans l'eau (15 mg/ml) la solution est stable pendant trois semaines si enregistré pas au-dessus du °C 25, et pendant 6 semaines à 5 °C.

Cependant, il doit noter que cette stratégie dépend de la suffisamment d'infrastructure de pharmacie pour satisfaire à la reconstitution de large échelle en cas de la pandémie. En outre, l'oseltamivir a un goût amer, ainsi il y a également un besoin de masquer la saveur (particulièrement en donnant le médicament aux jeunes enfants).

Sources

  1. http://www.aafp.org/afp/2010/1101/p1087.html
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3251648/
  3. www.researchgate.net/publication/221974552_Production_of_shikimic_acid
  4. www.ema.europa.eu/.../WC500073994.pdf
  5. www.dovepress.com/current-perspectives-on-applications-of-shikimic-and-aminoshikimic-aci-peer-reviewed-fulltext-article-RRMC
  6. Lee TK, Ahn JM. Réactions de Stereoselective Cycloaddition. Dans : Andrushko V, Andrushko N, éditeurs. Synthèse de Stereoselective des médicaments et des produits naturels. John Wiley et fils, 2013 ; pp 441-474.

[Davantage de relevé : Tamiflu]

Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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