Produzione di Oseltamivir - di Tamiflu

Oseltamivir è una droga antivirale utilizzata nel trattamento e nella profilassi sia del virus dell'influenza A che del virus dell'influenza B. Era approvato per influenza stagionale dagli Stati Uniti Food and Drug Administration nel 1999 ed approvazione dalle agenzie giapponesi e dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) seguita presto in seguito.

La ditta farmaceutica Roche ha lanciato il oseltamivir nel servizio globale con Tamiflu come sua marca. Nel 2007 da solo questa ditta farmaceutica stava producendo 400 milione dosi della droga con un valore di mercato di 2,2 miliardo dollari US E si è avvantaggiata da più di 18 miliardo dollari US Poiché il lancio della droga.

Sintesi da acido shikimic

Nell'industria farmaceutica, l'acido shikimic (acido 3,4,5-trihydroxy-1-cyclohexene-1-carboxylic) è usato come materiale di base per produzione di oseltamivir. La disponibilità di questo acido è il grave ostacolo principale nella produzione del oseltamivir, poichè non può essere sintetizzata economicamente e soltanto efficacemente è isolata da anice stellato cinese (verum del Illicium), una spezia di cottura antica.

Un rendimento basso di isolamento di acido shikimic dal verum del Illicium è incolpato delle 2005 scarsità di oseltamivir. L'anice stellato cinese è suscettibile dei capricci di tempo, che è la ragione per la quale l'offerta da questo impianto ha incontrato le difficoltà. Inoltre, l'estrazione e la depurazione dai semi sono costose, con l'albero che richiede circa sei anni dalla piantatura a di portare i suoi frutti.

In questo contesto, l'itinerario di fermentazione per produrre l'acido shikimic dalle risorse rinnovabili è diventato sempre più attraente. L'acido di Shikimic prodotto con fermentazione è prodotto il più con successo dagli sforzi razionale progettati di Escherichia coli bloccando la via aromatica dell'amminoacido dopo la produzione di acido shikimic.

Un modo alterno, è di preparare l'acido shikimic come conseguenza della defosforilazione di shikimate-3-phosphate. Costruendo l'assorbimento di carbonio, il metabolismo centrale, i circuiti regolatori e la via aromatica comune (inclusione acida shikimic compresa) tutti sono stati proposti per effettuare le più alte produttività e per abbassare la creazione del sottoprodotto.

La bioconversione di acido chinico può anche essere perseguita come itinerario microbico alternativo. I microrganismi sicuri (quali l'aspergillus, l'acromobatterio e le pseduomonas) possono usare l'acido chinico come la sola sorgente di carbonio per produrre gli amminoacidi aromatici via la via acida shikimic. Gli sforzi di Escherichia coli specificamente costruiti per overproducing l'acido chinico da glucosio egualmente sono stati sviluppati.

I più nuovi itinerari per la produzione di oseltamivir senza l'uso degli acidi shikimic o chinici sono comparso, ma completamente non sono stati commercializzati ancora. Per esempio, un itinerario novello della sintesi recentemente è stato pubblicato che previene le materie prime ed usa l'monotrimethylsilyl-acetilene (TMSA) sul cyclohexadiene facilmente accessibile della componente 1,4.

Formulazioni di oseltamivir

Oseltamivir è disponibile in capsule con tre mg di opzioni di dosaggio 75 (30, 45 e), in polvere per la sospensione orale e nel modulo endovenoso (prevalentemente per i test clinici). Entrambe le 75 capsule di mg e formulazioni della polvere sono state indicate per essere moduli di dosaggio bioequivalenti e possono essere accumulate per uso in una situazione pandemica.

Le capsule possono essere utilizzate per sia il trattamento che la profilassi in pazienti adolescenti ed adulti. La formulazione della polvere soprattutto è intesa per permettere ai bambini di ricevere la droga, ma può anche essere usata dagli adulti che non possono inghiottire le capsule. Le capsule di Oseltamivir hanno una durata di prodotto in magazzino di 5 anni, spolverizzano la formulazione 24 mesi e la soluzione ricostituita i 10 giorni (se memorizzato a °C) 2 - 8.

Oseltamivir è a disposizione dei governi nella formulazione magistral. L'ingrediente farmaceutico attivo è una polvere asciutta solubile in acqua, con una durata di inutilizzo molto lunga una volta memorizzato in fusti sigillati. Una volta dissolta in acqua (15 mg/ml) la soluzione è stabile per tre settimane se memorizzato non superiore a °C 25 e per 6 settimane a 5 °C.

Tuttavia, deve essere notato che questa strategia dipende dall'infrastruttura sufficiente della farmacia per fare fronte alla ricostituzione della larga scala in caso di pandemia. Ancora, il oseltamivir ha un gusto amaro, così c'è egualmente un'esigenza del mascheramento del sapore (particolarmente quando danno la droga ai bambini piccoli).

Sorgenti

  1. http://www.aafp.org/afp/2010/1101/p1087.html
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3251648/
  3. http://www.researchgate.net/publication/221974552_Production_of_shikimic_acid
  4. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2010/02/WC500073994.pdf
  5. http://www.dovepress.com/current-perspectives-on-applications-of-shikimic-and-aminoshikimic-aci-peer-reviewed-fulltext-article-RRMC
  6. Lee TK, Ahn JM. Reazioni di Stereoselective Cycloaddition. In: Andrushko V, Andrushko N, editori. Sintesi di Stereoselective delle droghe e dei prodotti naturali. John Wiley & figli, 2013; pp 441-474.

Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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