Produção de Tamiflu - de Oseltamivir

Oseltamivir é uma droga antivirosa usada no tratamento e na profilaxia do virus da gripe A e do virus da gripe B. Era aprovado para a gripe sazonal por E.U. Food and Drug Administration em 1999, e a aprovação das agências japonesas e da agência de medicinas européias (EMA) seguida logo mais tarde.

A companhia farmacéutica Roche lançou o oseltamivir no mercado global com o Tamiflu como sua marca. Em 2007 apenas esta companhia farmacéutica produzia 400 milhão doses da droga com um valor de mercado de 2,2 bilhão dólares americanos, E beneficiou-se por mais de 18 bilhão dólares americanos Desde que o lançamento da droga.

Síntese do ácido shikimic

Na indústria farmacêutica, o ácido shikimic (ácido 3,4,5-trihydroxy-1-cyclohexene-1-carboxylic) é usado como uma matéria-prima para a produção de oseltamivir. A disponibilidade deste ácido é o gargalo principal na produção do oseltamivir, como não pode ser sintetizada economicamente e está isolada somente eficazmente do anis de estrela chinês (verum do Illicium), uma especiaria de cozimento antiga.

Um baixo rendimento do isolamento do ácido shikimic do verum do Illicium é responsabilizado pelas 2005 faltas do oseltamivir. O anis de estrela chinês é suscetível aos caprichos do tempo, que é a razão pela qual a fonte desta planta experimentou dificuldades. Além, a extracção e a purificação das sementes são caras, com a árvore que toma aproximadamente seis anos da plantação ao fruto do urso.

Neste contexto, a rota da fermentação para produzir o ácido shikimic dos recursos renováveis tornou-se cada vez mais atractiva. O ácido de Shikimic produzido com a fermentação é produzido o mais com sucesso por tensões racional projetadas de Escherichia Coli obstruindo o caminho aromático do ácido aminado após a produção de ácido shikimic.

Uma maneira alternativa, é fazer o ácido shikimic em conseqüência da desfosforilação de shikimate-3-phosphate. Projetando a tomada do carbono, o metabolismo central, os circuitos reguladores e o caminho aromático comum (que incluem a importação ácida shikimic) tudo foram propor efectuar umas produtividades mais altas e abaixar a criação do subproduto.

A biotransformação do ácido quinic pode igualmente ser levada a cabo como uma rota microbiana alternativa. Determinados micro-organismos (tais como o aspergilo, a acromobactéria e os Pseudomonas) podem usar o ácido quinic como a única fonte de carbono para produzir ácidos aminados aromáticos através do caminho ácido shikimic. As tensões de Escherichia Coli projetadas especificamente overproducing o ácido quinic da glicose foram desenvolvidas igualmente.

Umas rotas mais novas para a produção de oseltamivir sem o uso de ácidos shikimic ou quinic apareceram, mas não foram comercializadas inteiramente ainda. Por exemplo, uma rota nova da síntese tem sido publicada recentemente que prevenisse matérias primas e usasse o monotrimethylsilyl-acetileno (TMSA) no cyclohexadiene facilmente acessível do componente 1,4.

Formulações do oseltamivir

Oseltamivir está disponível nas cápsulas com três opções da dosagem (30, magnésio 45, e 75), no pó para a suspensão oral, e no formulário intravenoso (predominantemente para ensaios clínicos). Ambas as 75 cápsulas do magnésio e formulações do pó foram mostradas para ser formulários de dosagem bioequivalent, e podem ser stockpiled para o uso em uma situação pandémica.

As cápsulas podem ser usadas para o tratamento e a profilaxia em pacientes adolescentes e adultos. A formulação do pó é pretendida primeiramente permitir crianças de receber a droga, mas pode igualmente ser usada pelos adultos que são incapazes de engulir cápsulas. As cápsulas de Oseltamivir têm uma vida útil de 5 anos, pulverizam a formulação 24 meses, e a solução reconstituída 10 dias (se armazenado no °C) 2 a 8.

Oseltamivir está disponível aos governos na formulação magistral. O ingrediente farmacêutico activo é um pó seco solúvel em água, com um tempo de conservação muito longo quando armazenado em cilindros selados. Quando dissolvida na água (15 mg/mL) a solução é estável por três semanas se armazenado não acima do °C 25, e por 6 semanas em 5 °C.

Não obstante, deve-se notar que esta estratégia depende em cima da suficiente infra-estrutura da farmácia para lidar com a reconstituição da grande escala no caso da pandemia. Além disso, o oseltamivir tem um gosto amargo, assim há igualmente uma necessidade para mascarar o sabor (especialmente ao dar a droga às jovens crianças).

Fontes

  1. http://www.aafp.org/afp/2010/1101/p1087.html
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3251648/
  3. http://www.researchgate.net/publication/221974552_Production_of_shikimic_acid
  4. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2010/02/WC500073994.pdf
  5. http://www.dovepress.com/current-perspectives-on-applications-of-shikimic-and-aminoshikimic-aci-peer-reviewed-fulltext-article-RRMC
  6. Lee TK, Ahn JM. Reacções de Stereoselective Cycloaddition. Em: Andrushko V, Andrushko N, editores. Síntese de Stereoselective das drogas e de produtos naturais. John Wiley & filhos, 2013; pp 441-474.

Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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