Producción de Tamiflu - de Oseltamivir

Oseltamivir es una droga antivirus usada en el tratamiento y la profilaxis del virus de gripe A y del virus de gripe B. Era aprobado para la gripe estacional por los E.E.U.U. Food and Drug Administration en 1999, y la aprobación de las dependencias japonesas y de la dependencia de remedio europeo (EMA) seguida pronto luego.

La compañía farmacéutica Roche puso en marcha el oseltamivir en el mercado global con Tamiflu como su marca. En 2007 solamente esta compañía farmacéutica producía 400 millones de dosis de la droga con un valor de mercado de 2,2 mil millones dólares de EE. UU., y se ha beneficiado por más de 18 mil millones dólares de EE. UU. puesto que el lanzamiento de la droga.

Síntesis del ácido shikimic

En la industria farmacéutica, el ácido shikimic (ácido 3,4,5-trihydroxy-1-cyclohexene-1-carboxylic) se utiliza como materia prima para la producción de oseltamivir. La disponibilidad de este ácido es el atascamiento mayor en la producción del oseltamivir, como no puede ser sintetizada económicamente y se aísla solamente efectivo del anís de estrella chino (verum del Illicium), una especia de cocinar antigua.

Un rendimiento inferior del aislamiento de ácido shikimic del verum del Illicium se culpa por las 2005 escaseces de oseltamivir. El anís de estrella chino es susceptible a los caprichos del tiempo, que es la razón por la que el abastecimiento de esta instalación ha experimentado dificultades. Además, la extracción y la purificación de las semillas son costosas, con el árbol llevando aproximadamente seis años de instalar la fruta del oso.

En este contexto, la ruta de la fermentación para producir el ácido shikimic de recursos renovables ha llegado a ser cada vez más atractiva. El ácido de Shikimic producido con la fermentación es producido lo más con éxito posible por deformaciones racional diseñadas de Escherichia Coli cegando el camino aromático del aminoácido después de la producción de ácido shikimic.

Una manera alterna, es hacer el ácido shikimic como resultado de la defosforilización de shikimate-3-phosphate. Dirigiendo la absorción del carbono, el metabolismo central, los circuitos reguladores y el camino aromático común (importación ácida shikimic incluyendo) todos se han propuesto para efectuar productividades más altas y para bajar la creación del subproducto.

La biotransformación del ácido quínico se puede también perseguir como ruta microbiana alternativa. Ciertos microorganismos (tales como aspergillus, achromobacter y pseudomonas) pueden utilizar el ácido quínico como la única fuente de carbono para producir los aminoácidos aromáticos vía el camino ácido shikimic. Las deformaciones de Escherichia Coli dirigidas específicamente para sobreproducir el ácido quínico de la glucosa también se han desarrollado.

Rutas más nuevas para la producción de oseltamivir sin el uso de ácidos shikimic o quínicos han aparecido, pero no se han comercializado completo todavía. Por ejemplo, una ruta nueva de la síntesis se ha publicado recientemente que evita las materias primas y utiliza el monotrimethylsilyl-acetileno (TMSA) en el cyclohexadiene fácilmente accesible del componente 1,4.

Formulaciones del oseltamivir

Oseltamivir está disponible en cápsulas con tres opciones de la dosificación (30, el magnesio 45, y 75), polvo para la suspensión oral, y en forma intravenosa (predominantemente para las juicios clínicas). Ambas 75 cápsulas del magnesio y formulaciones del polvo se han mostrado para ser formas de dosificación bioequivalentes, y se pueden acumular para el uso en una situación pandémica.

Las cápsulas se pueden utilizar para el tratamiento y la profilaxis en pacientes adolescentes y adultos. La formulación del polvo se piensa sobre todo para permitir a niños recibir la droga, pero se puede también utilizar por los adultos que no pueden tragar cápsulas. Las cápsulas de Oseltamivir tienen una vida útil de 5 años, pulverizan la formulación 24 meses, y la solución reconstituida 10 días (si está salvado en el °C) 2 a 8.

Oseltamivir está disponible para los gobiernos en la formulación magistral. El ingrediente farmacéutico activo es un polvo seco soluble en agua, con un período de validez muy largo cuando está salvado en tambores tapados. Cuando está disuelta en el agua (15 mg/ml) la solución es estable por tres semanas si está salvada no encima del °C 25, y por 6 semanas en 5 °C.

Sin embargo, debe ser observado que esta estrategia depende de la suficiente infraestructura de la farmacia para hacer frente a la reconstitución del gran escala en caso de pandémico. Además, el oseltamivir tiene un gusto amargo, así hay también una necesidad de encubrir sabor (especialmente al dar la droga a los niños jovenes).

Fuentes

  1. http://www.aafp.org/afp/2010/1101/p1087.html
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3251648/
  3. http://www.researchgate.net/publication/221974552_Production_of_shikimic_acid
  4. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2010/02/WC500073994.pdf
  5. http://www.dovepress.com/current-perspectives-on-applications-of-shikimic-and-aminoshikimic-aci-peer-reviewed-fulltext-article-RRMC
  6. Lee TK, Ahn JM. Reacciones de Stereoselective Cycloaddition. En: Andrushko V, Andrushko N, editores. Síntesis de Stereoselective de drogas y de productos naturales. Juan Wiley y hijos, 2013; pp 441-474.

Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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