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Pharmacognénétique de tamoxifène

Depuis son introduction pendant les années 1980, le traitement endocrinien avec le tamoxifène a été la demande de règlement principale pour le cancer du sein chez les hommes et les femmes oestrogène-récepteur-positifs. En plus d'être valeur comme traitement d'appoint (après la chirurgie, la radiothérapie et/ou la chimiothérapie), il est également employé pour traiter le cancer du sein métastatique et pour réduire l'incidence générale chez les femmes recensées comme haut risque.

Classé par catégorie comme « prodrogue classique, » le tamoxifène exige de l'activation métabolique afin d'obtenir ses effets pharmacologiques. D'une manière primordiale, les nombreuses études ont indiqué CYP2D6 comme enzyme régime-limiteuse responsable de convertir le tamoxifène pharmacologiquement inactif en ses métabolites endoxifen (4-OH-N-desmethyl-tamoxifen) et 4 hydroxytamoxifen.

Après que les métabolites soient produites, elles agissent l'un sur l'autre avec le récepteur d'oestrogène en tissus cibles comprenant des tissus de sein et de non-sein pour produire un phénotype complexe, ayant pour résultat des effets d'agoniste et d'antagoniste.

En dépit d'exister, de la variabilité interindividuelle large dans les concentrations du tamoxifène et de ses métabolites, il n'y avait aucune preuve joignant la variabilité dans le tamoxifène ou ses concentrations en métabolite avec la réaction ou les effets secondaires patients.

Il y a des suggestions que les facteurs génétiques et environnementaux modifient des résultats de demande de règlement de tamoxifène de l'activité enzymatique CYP2D6 et de cette façon de l'affect. Connaître ceci pourrait fournir une route pour individualiser le traitement hormonal du cancer du sein pour des patients.

L'enzyme CYP2D6 est en critique impliquée dans le métabolisme approximativement de 20-25% de tous les médicaments développés et plus de 48 substrats cliniques différents (médicaments) pour cette enzyme ont été recensés, dont comprenez les β-inhibiteurs, les antidépresseurs, les analgésiques d'opioid, anti-arrhythmics, et des antipsychotiques.

Le gène CYP2D6 est hautement polymorphe ; en fait il y a actuel 63 allèles importants différents connus, qui sont associés à un produit final de gène avec accru, diminué, ou fonctionnement entièrement inexistant. Une fois que traduits, les différents phénotypes CYP2D6 liés à ces allèles comprennent de mauvais (PM), intermédiaires (IM), considérables (EM), et ultra-rapides (UM) metabolizers.

La distribution de phénotype qui donne droit a été montrée pour varier entre les ethnies. Par exemple, les gens montrant 2 d'approximativement 20 allèles connus montrent l'action métabolisante faible, et 7-10% de ces mauvais metabolizers sont présent dans la population caucasienne européenne et nord-américaine.

En revanche, les personnes avec le phénotype d'UM transportent le gène et la duplication fonctionnelle d'allèle, qui a comme conséquence une expression CYP2D6 et une activité enzymatique plus élevées. Ce phénotype est relativement occasionnel dans les Caucasiens et les Asiatiques mais jusqu'à 30% est vu dans Ethiopians.

Le concept des variations génétiques dans les résultats influençants de demande de règlement de tamoxifène de gène a été formé après des tests effectués dans les patients de cancer du sein qui prenaient des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (SSRIs) pour détendre des bouffées de chaleur. Particulièrement, parce que les ISRS empêchent CYP2D6, le plasma sensiblement inférieur endoxifen des concentrations ont été trouvés patients dans études des'.

Quelques ISRS plus neufs (paroxetine ou fluoxétine) ont été même montrés pour exercer un tel effet sur le gène CYP2D6 que le phénotype de fin de support a été converti en phénotype de P.M.

En plus de ceci, d'autres études ont montré que le risque de récidive de cancer du sein est plus élevé dans les patients prenant le tamoxifène et un ISRS (par exemple Paxil, Prozac, ou Zoloft- les la plupart des inhibiteurs CYP2D6 de `') efficaces par rapport à ceux qui prennent seulement le tamoxifène. Cette récidive n'a pas été augmentée dans ceux prenant au ` de plus faibles' antidépresseurs (par exemple Celexa, Lexapro, ou Luvox), n'a pas présenté avec un risque accru de récidive de cancer du sein.

Il est important de noter cela en dépit de la preuve pour la participation du gène CYP2D6 dans le métabolisme et les résultats résultants du traitement de tamoxifène, il restent beaucoup à se renseigner sur la voie du cytochrome P450 considérée responsable du métabolisme du tamoxifène.

Références :

  1. http://www.ebmconsult.com/articles/cyp2d6-genetic-polymorphisms-medication-substrates
  2. http://emedicine.medscape.com/article/1879354-overview
  3. http://www.nature.com/tpj/journal/v5/n1/full/6500285a.html
  4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK247013/
  5. http://www.health.harvard.edu/newsletter_article/antidepressants-and-tamoxifen
  6. http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertreatment/Treatmenttypes/Hormonaltherapies/Individualhormonaltherapies/Tamoxifen.aspx
  7. http://emedicine.medscape.com/article/1762071-overview#showall

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Last Updated: Aug 23, 2018

Afsaneh Khetrapal

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Afsaneh Khetrapal

Afsaneh graduated from Warwick University with a First class honours degree in Biomedical science. During her time here her love for neuroscience and scientific journalism only grew and have now steered her into a career with the journal, Scientific Reports under Springer Nature. Of course, she isn’t always immersed in all things science and literary; her free time involves a lot of oil painting and beach-side walks too.

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