Farmacogenetica di tamoxifene

Dalla sua introduzione negli anni 80, la terapia endocrina con il tamoxifene è stata il trattamento prima linea per cancro al seno in uomini ed in donne estrogeno-ricevitore-positivi. Oltre ad essere utile come trattamento ausiliario (dopo chirurgia, radiazione e/o chemioterapia), egualmente è usata per curare il cancro al seno metastatico e per diminuire l'incidenza globale in donne identificate come ad alto rischio.

Categorizzato come “pro-farmaco classico,„ il tamoxifene richiede l'attivazione metabolica per suscitare i sui effetti farmacologici. D'importanza, i numerosi studi hanno rivelato CYP2D6 come l'enzima dilimitazione responsabile della conversione del tamoxifene farmacologicamente inattivo in sui metaboliti endoxifen (4-OH-N-desmethyl-tamoxifen) e 4 hydroxytamoxifen.

Dopo che i metaboliti sono generati, interagiscono con il ricevitore dell'estrogeno nei tessuti dell'obiettivo compreso sia i tessuti del non petto che del petto per produrre un fenotipo complesso, con conseguente sia effetti dell'antagonista che dell'agonista.

Malgrado l'esistenza, la variabilità interindividuale ampia nelle concentrazioni di tamoxifene ed i sui metaboliti, non c'era prova che collega la variabilità in tamoxifene o le sue concentrazioni nel metabolita con la risposta paziente o gli effetti secondari.

Ci sono suggerimenti che sia i fattori genetici che ambientali alterano i risultati del trattamento di tamoxifene di attività dell'enzima CYP2D6 e in questo modo di influenza. Conoscere questo ha potuto fornire un itinerario per individualizzare la terapia ormonale di cancro al seno per i pazienti.

L'enzima CYP2D6 è compreso criticamente nel metabolismo di circa 20-25% di tutte le droghe sviluppate e più di 48 substrati clinici differenti (droghe) per questo enzima sono stati identificati, di cui includono gli β-stampi, gli antideprimente, gli analgesici dell'opioide, anti--arrhythmics e gli antipsicotici.

Il gene CYP2D6 è altamente polimorfico; in effetti c'è corrente 63 alleli importanti differenti conosciuti, di cui ciascuno sono associati con un prodotto definitivo del gene con aumentato, in diminuzione, o funzione interamente inesistente. Una volta che tradotti, i fenotipi differenti CYP2D6 connessi con questi alleli includono i poveri (PM), metabolizzatori (IM) intermedi, (EM) estesi ed (UM) ultrarapidi.

La distribuzione di fenotipo che risulta è stata indicata per variare fra i gruppi etnici. Per esempio, la gente che esibisce 2 di circa 20 alleli conosciuti mostra il povero che metabolizza l'atto e 7-10% di questi poveri metabolizzatori è presente nella popolazione caucasica europea e nordamericana.

Al contrario, le persone con il fenotipo di UM portano sia il gene che la duplicazione funzionale dell'allele, che provoca un'più alta espressione CYP2D6 e un'attività dell'enzima. Questo fenotipo è relativamente raro in Caucasians ed in asiatici ma fino a 30% è veduto in Ethiopians.

Il concetto delle variazioni genetiche nel risultato urtante del trattamento di tamoxifene del gene è stato formato dopo le prove effettuate nei pazienti di cancro al seno che stavano catturando gli inibitori selettivi di ricaptazione della serotonina (SSRIs) per alleviare le vampate di calore. Specificamente, perché SSRIs inibisce CYP2D6, il plasma significativamente più basso endoxifen le concentrazioni è stato individuato pazienti negli studi'.

Un certo più nuovo SSRIs (paroxetina o fluoxetina) anche è stato indicato per avere un tal effetto sul gene CYP2D6 che il fenotipo di EM è stato convertito in fenotipo di PM.

Oltre a questo, ulteriori studi hanno indicato che il rischio di ricorrenza del cancro al seno è più alto in pazienti che catturano sia il tamoxifene che uno SSRI (per esempio Paxil, Prozac, o Zoloft- la maggior parte dei inibitori CYP2D6 del `') potenti rispetto a quelli che catturano soltanto il tamoxifene. Questa ricorrenza non è stata aumentata di quelle che catturano al `' gli antideprimente più deboli (per esempio Celexa, Lexapro, o Luvox), non ha presentato con un rischio aumentato di ricorrenza del cancro al seno.

È importante notare che malgrado la prova per la partecipazione del gene CYP2D6 nel metabolismo e nel risultato risultante della terapia di tamoxifene, c'è ancora molto da imparare circa la via del citocromo P450 considerata responsabile del metabolismo del tamoxifene.

Riferimenti:

  1. http://www.ebmconsult.com/articles/cyp2d6-genetic-polymorphisms-medication-substrates
  2. http://emedicine.medscape.com/article/1879354-overview
  3. http://www.nature.com/tpj/journal/v5/n1/full/6500285a.html
  4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK247013/
  5. http://www.health.harvard.edu/newsletter_article/antidepressants-and-tamoxifen
  6. http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertreatment/Treatmenttypes/Hormonaltherapies/Individualhormonaltherapies/Tamoxifen.aspx
  7. http://emedicine.medscape.com/article/1762071-overview#showall

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Last Updated: Aug 23, 2018

Afsaneh Khetrapal

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Afsaneh Khetrapal

Afsaneh graduated from Warwick University with a First class honours degree in Biomedical science. During her time here her love for neuroscience and scientific journalism only grew and have now steered her into a career with the journal, Scientific Reports under Springer Nature. Of course, she isn’t always immersed in all things science and literary; her free time involves a lot of oil painting and beach-side walks too.

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