Farmacogenética del Tamoxifen

Desde su introducción en los años 80, la terapia endocrina con tamoxifen ha sido el tratamiento de primera línea para el cáncer de pecho en hombres y mujeres estrógeno-receptor-positivos. Además de tener valor como tratamiento complementario (después de cirugía, de la radiación y/o de la quimioterapia), también se utiliza para tratar el cáncer de pecho metastático y para reducir la incidencia total en las mujeres determinadas como de alto riesgo.

Categorizado como “profármaco clásico,” el tamoxifen requiere la activación metabólica para sacar sus efectos farmacológicos. Importantemente, los estudios numerosos han revelado CYP2D6 como la enzima régimen-limitadora responsable de convertir el tamoxifen farmacológico inactivo a sus metabilitos endoxifen (4-OH-N-desmethyl-tamoxifen) y 4 hydroxytamoxifen.

Después de que se generen los metabilitos, obran recíprocamente con el receptor del estrógeno en tejidos del objetivo incluyendo tejidos del pecho y del no-pecho para producir un fenotipo complejo, dando por resultado efectos del agonista y del antagonista.

A pesar de la existencia, la variabilidad interindividual amplia en las concentraciones de tamoxifen y sus metabilitos, no había pruebas que conectaban variabilidad en tamoxifen o sus concentraciones del metabilito a la reacción paciente o a efectos secundarios.

Hay sugerencias que los factores genéticos y ambientales alteran actividad enzimática CYP2D6 y de esta manera afectan a resultados del tratamiento del tamoxifen. Conocer esto pudo ofrecer una ruta para individualizar la terapia hormonal del cáncer de pecho para los pacientes.

La enzima CYP2D6 está implicada crítico en el metabolismo de aproximadamente 20-25% de todas las drogas desarrolladas y más de 48 diversos substratos clínicos (drogas) para esta enzima se han determinado, cuyo incluya los β-moldes, los antidepresivos, las analgesias del opiáceo, anti-arrhythmics, y los antipsicóticos.

El gen CYP2D6 es altamente polimórfico; de hecho hay actualmente 63 diversos alelos importantes sabidos, que se asocian a un producto final del gen con aumentado, disminuido, o función totalmente inexistente. Una vez que están traducidos, los diversos fenotipos CYP2D6 asociados a estos alelos incluyen metabolizers (PM) pobres, (IM) intermedios, (EM) extensos, y (UM) ultrarrápidos.

La distribución del fenotipo que resulta se ha mostrado para variar entre los grupos étnicos. Por ejemplo, la gente que exhibe 2 de aproximadamente 20 alelos sabidos muestra la acción de metabolización pobre, y 7-10% de estos metabolizers pobres está presente en la población caucásica europea y norteamericana.

En cambio, los individuos con el fenotipo del UM llevan el gen y la duplicación funcional del alelo, que da lugar a una expresión CYP2D6 y a una actividad enzimática más altas. Este fenotipo es relativamente infrecuente en caucásicos y asiáticos pero el hasta 30% se ve en Ethiopians.

El concepto de variaciones genéticas en el resultado de afectación del tratamiento del tamoxifen del gen fue formado después de las pruebas conducto en los enfermos de cáncer del pecho que tomaban los inhibidores selectivos del reuptake de la serotonina (SSRIs) para relevar llamaradas calientes. Específicamente, porque SSRIs inhibe CYP2D6, un plasma importante más inferior endoxifen concentraciones fue descubierta en pacientes de los estudios los'.

Algún SSRIs más nuevo (paroxetine o fluoxetine) incluso se ha mostrado para tener tal efecto sobre el gen CYP2D6 que el fenotipo del EM fue convertido al fenotipo del P.M.

Además de esto, otros estudios han mostrado que el riesgo de repetición del cáncer de pecho es más alto en los pacientes que toman el tamoxifen y un SSRI (e.g. Paxil, Prozac, o Zoloft- la mayoría de los inhibidores potentes CYP2D6 del `') con respecto a ésos que toman solamente el tamoxifen. Esta repetición no fue aumentada de ésas que tomaban al `' antidepresivos más débiles (e.g. Celexa, Lexapro, o Luvox), no presentó con un riesgo creciente de repetición del cáncer de pecho.

Es importante observar que a pesar de las pruebas de la implicación del gen CYP2D6 en el metabolismo y el resultado resultante de la terapia del tamoxifen, todavía hay mucho a aprender sobre el camino del citocromo P450 considerado responsable del metabolismo del tamoxifen.

Referencias:

  1. http://www.ebmconsult.com/articles/cyp2d6-genetic-polymorphisms-medication-substrates
  2. http://emedicine.medscape.com/article/1879354-overview
  3. http://www.nature.com/tpj/journal/v5/n1/full/6500285a.html
  4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK247013/
  5. http://www.health.harvard.edu/newsletter_article/antidepressants-and-tamoxifen
  6. http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertreatment/Treatmenttypes/Hormonaltherapies/Individualhormonaltherapies/Tamoxifen.aspx
  7. http://emedicine.medscape.com/article/1762071-overview#showall

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Last Updated: Aug 23, 2018

Afsaneh Khetrapal

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Afsaneh Khetrapal

Afsaneh graduated from Warwick University with a First class honours degree in Biomedical science. During her time here her love for neuroscience and scientific journalism only grew and have now steered her into a career with the journal, Scientific Reports under Springer Nature. Of course, she isn’t always immersed in all things science and literary; her free time involves a lot of oil painting and beach-side walks too.

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