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Options de demande de règlement pour l'anémie falciforme

Des demandes de règlement courantes pour l'anémie falciforme (SCD) sont actuel limitées au sang, à la cellule souche, et aux greffes de moelle osseuse bien que d'autres stratégies de demande de règlement et de management soient procurables pour aider à manager l'anémie et les épisodes douloureux entre autres complications avec des médicaments bien plus prometteurs et des demandes de règlement étant développés actuel et dans un avenir proche.

L'anémie falciforme (SCD) est un trouble recessively hérité autosomique provoqué par une mutation unique au codon 6 du gène de HBB de l'acide glutamique à la valine (E6V) due à une modification de base unique A>T (mutation rs334) ayant pour résultat l'hémoglobine de faucille (HbS). Ceci ; tandis que dans des circonstances normales ne mène pas à structurel principal ou les changements fonctionnels de l'hémoglobine dans des hématies, dans certaines conditions hypoxiques peuvent mener à sickling des hématies - qui peuvent mener « aux crises vaso-occlusives » répétées (VOCs) qui peuvent mener à l'ischémie et à la douleur sévère dans l'organe et le tissu musculaire. Sickling et unsickling répétés des hématies mène également à une durée de vie plus courte des hématies de faucille comparées aux hématies en bonne santé.

Comme avec beaucoup d'affections génétiques, SCD est en grande partie incurable à la production persistante de l'hémoglobine défectueuse (HbS) dans les hématies neuves, et car de telles options de demande de règlement sont limitées. Le seul « remède » actuel pour SCD est sang perpétuel, cellule souche, et les greffes de moelle osseuse, bien que d'autres stratégies de demande de règlement existent et des techniques neuves peuvent s'avérer très efficaces à l'avenir. En cet article, une minorité de stratégies prometteuses de demande de règlement sont discutées bien que plusieurs demandes de règlement plus nouvelles existent qui ne sont pas discutées.

Anémie falciforme

Anémie falciforme. Crédit d'image : Images d'Ezume/Shutterstock.com

Sang, cellule souche, et greffes de moelle osseuse

Actuellement, la seule stratégie réelle de demande de règlement pour SCD est sang répété perpétuel, cellule souche hématopoïétique (HSC), et des greffes de moelle osseuse, cependant, dues aux risques impliqués, ils ne sont pas faits souvent. Le traitement curatif le plus courant et le meilleur pour SCD est celui d'une greffe allogène de HSC qui peut piloter la production des hématies donneur-dérivées neuves et renverse même quelques dégâts de tissu/organe.

Ce sont particulièrement efficaces et plus sûrs dans de plus jeunes personnes (16 ou dessous) car il est plus de toxique (par exemple, rejet de greffe) et moins de sûr pour des patients plus âgés. Bien que si des donneurs appariés d'enfant de mêmes parents (MSD) sont employés alors la probabilité du rejet de greffe soit réduite à un minimum essentiellement même dans des adultes plus âgés. Avec des méthodes plus neuves (MSD) et des médicaments (par exemple, alemtuzumab et sirolimus), l'efficacité générale de la greffe augmente (plus de régime de remède de 95%), et les effets inverses liés à ceci peuvent être réduits à un minimum même dans les adultes.

Naturellement, la plus grande limitation avec l'approche ci-dessus est celle de trouver MSDs. Une alternative est des membres de la famille haploidentical et des donneurs indépendants appariés (MUDs) qui sont connus pour être efficaces dans la thalassémie et actuel trialed pour SCD, bien que le risque de refus demeure plus haut comparé à MSD. Avec des médicaments immunomodulateurs plus neufs, le risque de rejet de greffe est plus bas, et des approches plus neuves devenant plus sûres chaque année. Des approches de thérapie génique sont discutées plus tard, qui emploient les approches assimilées de greffe mais avec les propres cellules du patient qui réduit énormément le risque de refus.

Les transfusions sanguines parfois simples sont suffisantes pour un rapide et le remède immédiat de SCD, cependant, là sont des défis spécifiques avec le risque accru de la surcharge de fer. Ce n'est pas une telle édition si l'anémie fer-déficiente est présente, cependant, dans la plupart des cas de SCD, ceci ne sera pas le cas.

Hydroxyurée (Hydroxycarbamide)

La hydroxyurée (HU) est un médicament efficace qui peut réduire la fréquence des épisodes douloureux et de la coagulation dans SCD. HU peut induire la production foetale d'hémoglobine (HbF) en faveur de l'hémoglobine défectueuse de faucille (HbS) ainsi que réduire la polymérisation de HbS. La hydroxyurée peut également réduire l'expression des molécules d'adhésion caillot-induisantes en hématies, ainsi que mener à une réduction du nombre de plaquettes, de réticulocytes, et de neutrophiles réduisant de ce fait la viscosité de l'hémolyse de sang aussi bien. Elle peut également agir en tant qu'AUCUN donneur augmentant de ce fait la vasodilatation.

Par conséquent, la hydroxyurée peut réduire le cas de VOCs douloureux ainsi que l'incidence du syndrome aigu de poitrine (ACS) dans les patients - 2 complications classiques de SCD. En outre, car le sang est plus stable après demande de règlement de hydroxyurée, il signifie également qu'il y a moins de condition pour le sang, la cellule, et les transfusions de moelle /courgette. En soi, le médicament reste l'un des meilleurs médicaments de maladie-modification pour SCD jusqu'à présent à côté des transfusions.

En dépit de son efficacité prouvée dans la majorité de patients de SCD, beaucoup de patients ne sont pas par habitude hydroxyurée donnée due au manque de conscience clinique mondiale du médicament. En outre, il y a des préoccupations concernant certains des effets secondaires potentiels qui peuvent comprendre la tératogenèse et les effets inconnus sur la fertilité et la reproduction.

Cependant, il est important de noter que ces risques sont rares, et les avantages sont supérieurs aux risques énormément. Dans des quelques rares cas, les patients peuvent ne pas répondre à la hydroxyurée peut-être due aux différences génétiques en ce qui concerne la production et le règlement de HbF.

Complications de SCD

Un choix de médicaments antibiotiques et antimalariques, ainsi que l'acide folique, sont donnés pour réduire à un minimum le risque de développer des complications secondaires d'autres conditions dans SCD. À la différence du trait de cellule falciforme qui est protecteur de la malaria, SCD n'est pas et la malaria dans les patients avec SCD peut s'avérer être médicament antimalarique fatal est ainsi importante pour des gens avec SCD, particulièrement dans des endroits endémiques.  

Les personnes avec SCD ne devraient pas prendre des suppléments en fer sont la cause de l'anémie dans SCD ne sont pas dues à la carence en fer (pendant qu'elle est avec l'anémie ferriprive plus courante).

Stratégies de demande de règlement de thérapie génique et de roman

Comme les technologies de retouche de gène deviennent plus avancées et plus près de l'utilisation clinique quotidienne, ces exposition la plupart de promesse en termes de guérir des maladies génétiques entièrement. Comparé à d'autres maladies génétiques, SCD tend à être attribué à une mutation génétique unique comme décrit plus tôt, et pendant qu'il devrait être plus faciles rectifier tels (théoriquement) dans l'immense majorité de patients par exemple, par l'utilisation de la retouche du gène CRISPR/Cas9 ou d'autres approches génétiques.

En outre, il y a le détail SNP qui sont attribués à une production plus élevée de HbA ou de HbF (par exemple, downregulation de BCL11A par ARNsh) qui peut également être capitalisée en circuit avec l'efficacité grande cliniquement. Ceci mène à beaucoup d'avenues prometteuses pour la thérapie génique dans SCD. À la différence de dans les greffes de moelle osseuse traditionnelles (discutées plus tôt), autologue (cellules hôte par exemple, CD34+) peuvent être la transfecté et transplantées réduisant le risque de refus.

Par exemple, un vecteur lentiviral codant le β variable humain de HBBA-T87Q était transplanté dans un patient en 2017 (transfert de gène autologue d'ex vivo). Après transfection et greffe, on a observé une augmentation régulière dans la production de l'hémoglobine AT87Q. Ce patient qui était précédemment greffe/transfusion-dépendant pouvait maintenant produire leur propre HbA sans condition de toute autre transfusion après 88 jours. Ceci a mené à la stabilité à long terme dans HbA : Des niveaux de HbS même 6-15 mois après transfection et aucun effets inverses ont été notés.

Un anticorps monoclonal contre la p-sélectine (en intraveineuse administrée) peut réduire des crises vaso-occlusives. L'adhérence des plaquettes aux hématies et à d'autres cellules est importante dans la pathogénie de SCD, et le degré d'adhérence marque avec la gravité de la maladie. L'anticorps empêche l'adhérence de cellule-cellule et peut réduire VOCs de jusqu'à 45%, avec l'autant d'en tant que jusqu'à 20% de patients dans une étude ne remarquant pas n'importe quel VOCs du tout.  

Une autre option de demande de règlement est une petite molécule qui si attachée à HbS augmente son affinité de l'oxygène. Ceci permet aux molécules de HbS de transporter plus d'oxygène, réduit les dégâts d'hématie, et augmente l'oxygénation aux tissus et aux organes pour réduire le COV et l'ischémie. Dans une étude comparative, on l'a observé que la molécule pouvait réduire le nombre de cellules sickled irréversibles par environ 70% (réduction intense en hémolyse) avec des admissions au hôpital dues aux complications de COV réduisant également par environ 60%. En outre, le degré de fatigue et de douleur chronique également réduites considérablement.

En résumé, les stratégies de demande de règlement pour SCD dépendent de la présentation clinique (par exemple, fréquence des crises vaso-occlusives) et d'autres états et traits de comorbid. Jusqu'à présent, le sang, la cellule souche, et les transfusions de moelle /courgette demeure l'étalon-or du traitement curatif dans SCD, cependant, les médicaments tels que la hydroxyurée sont également incroyablement efficaces. Plus récent les traitements et la thérapie génique d'anticorps (en plus de plusieurs autres médicaments nouveaux non discutés) peuvent être des demandes de règlement et des remèdes fantastiques pour SCD et recherche actuelle semble prometteur pour le contrat à terme de SCD.

Références :

Further Reading

Last Updated: Jun 18, 2021

Dr. Osman Shabir

Written by

Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

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