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Opzioni di trattamento per l'anemia drepanocitica

I trattamenti sistematici per l'anemia drepanocitica (SCD) corrente sono limitati a sangue, alla cellula staminale ed ai trapianti del midollo osseo sebbene altre strategie di gestione e del trattamento siano a disposizione per contribuire a gestire l'anemia e gli episodi dolorosi fra altre complicazioni con ancor più droghe e trattamenti di promessa che sono diventati corrente e nell'immediato futuro.

L'anemia drepanocitica (SCD) è un disordine recessively ereditato autosomica causato da una singola mutazione a codone 6 del gene di HBB da acido glutammico a valina (E6V) dovuto un singolo cambiamento basso A>T (mutazione rs334) con conseguente emoglobina della falce (HbS). Ciò; mentre in circostanze normali non non piombo a strutturale affatto principale o i cambiamenti funzionali in emoglobina all'interno dei globuli rossi, in determinate circostanze hypoxic possono piombo a sickling dei globuli rossi - che possono piombo “alle crisi vaso-occlusive„ ripetute (VOCs) che possono piombo ad ischemia ed a dolore severo all'interno del tessuto del muscolo e dell'organo. Sickling e unsickling ripetuti dei globuli rossi egualmente piombo ad una più breve durata della vita dei globuli rossi della falce confrontati ai globuli rossi in buona salute.

Come con molte malattie genetiche, SCD è in gran parte incurabile alla produzione persistente di emoglobina difettosa (HbS) all'interno di nuovi globuli rossi e poichè tali opzioni del trattamento sono limitate. La sola “maturazione„ corrente per SCD è sangue per tutta la vita, cellula staminale ed i trapianti del midollo osseo, sebbene altre strategie del trattamento esistano e nuove tecniche possono risultare essere molto efficaci in futuro. In questo articolo, alcune strategie di promessa del trattamento sono discusse sebbene parecchi trattamenti più novelli esistano quale non sono discussi.

Anemia drepanocitica

Anemia drepanocitica. Credito di immagine: Immagini/Shutterstock.com di Ezume

Sangue, cellula staminale e trapianti del midollo osseo

Attualmente, la sola strategia reale del trattamento per SCD è sangue ripetuto per tutta la vita, cellula staminale ematopoietica (HSC) e trapianti del midollo osseo, tuttavia, dovuto i rischi in questione, non sono fatti spesso. Il trattamento curativo più comune e migliore per SCD è quello di un trapianto allogenico di HSC che può determinare la produzione di nuovi globuli rossi donatore-derivati e perfino inverte un certo danno organo/del tessuto.

Questi sono particolarmente efficaci e più sicuri in più giovani persone (16 o sotto) poichè è più tossico (per esempio, rigetto) e meno sicuro per i pazienti più anziani. Sebbene se i donatori abbinati del fratello germano (MSD) poi sono usati la probabilità del rigetto sia minimizzata sostanzialmente anche in adulti più anziani. Con i più nuovi metodi (MSD) ed i farmaci (per esempio, alemtuzumab & sirolimus), l'efficacia globale di trapianto sta aumentando (più della tariffa della maturazione di 95%) e gli effetti contrari connessi con questo possono essere minimizzati anche in adulti.

Naturalmente, la più grande limitazione con l'approccio di cui sopra è quella di individuazione del MSDs. Un'alternativa è membri della famiglia haploidentical e donatori indipendenti abbinati (MUDs) che sono conosciuti per essere efficaci nella talassemia e corrente trialed per SCD, sebbene il rischio di rifiuto rimanga su confrontato a MSD. Con le più nuove droghe immunomodulatory, il rischio di rigetto sta diventando più in basso e più nuovi approcci che diventano più sicuri ogni anno. Gli approcci di terapia genica sono discussi più successivamente, che usano i simili approcci di trapianto ma con le proprie celle del paziente che diminuisce notevolmente il rischio di rifiuto.

Le trasfusioni di sangue a volte semplici sono sufficienti per un rapido ed il rimedio immediato di SCD, tuttavia, là è sfide specifiche con il rischio aumentato di sovraccarico del ferro. Ciò non è una tal emissione se l'anemia ferro-carente è presente, tuttavia, nella maggior parte dei casi di SCD, questa non sarà il caso.

Hydroxyurea (Hydroxycarbamide)

Hydroxyurea (HU) è un efficace farmaco che può diminuire la frequenza degli episodi dolorosi e di coagulazione in SCD. HU può indurre la produzione fetale dell'emoglobina (HbF) a favore dell'emoglobina difettosa della falce (HbS) come pure diminuire la polimerizzazione di HbS. Hydroxyurea può egualmente diminuire l'espressione delle molecole d'induzione di aderenza in globuli rossi come pure piombo ad una riduzione del numero delle piastrine, delle reticolocitarie e dei neutrofili che diminuiscono così la viscosità dell'emolisi di sangue pure. Può anche fungere da NESSUN donatore che aumenta così la vasodilatazione.

Di conseguenza, il hydroxyurea può diminuire l'avvenimento di VOCs doloroso come pure l'incidenza della sindrome acuta (ACS) in pazienti - 2 complicazioni comuni del torace di SCD. Ancora, poichè il sangue è più stabile dopo il trattamento di hydroxyurea, egualmente significa che ci sono di meno di un requisito di sangue, della cella e delle trasfusioni del midollo. Come tale, la droga rimane una di migliori droghe dimodificazione per SCD fin qui accanto alle trasfusioni.

Malgrado la sua efficacia provata nella maggior parte dei pazienti di SCD, molti pazienti non sono dati ordinariamente il hydroxyurea dovuto la mancanza di consapevolezza clinica mondiale della droga. Ancora, ci sono preoccupazioni per quanto riguarda alcuni degli effetti secondari potenziali che possono comprendere la teratogenesi e gli effetti sconosciuti su fertilità e sulla riproduzione.

Tuttavia, è importante notare che questi rischi sono rari ed i vantaggi superano i rischi in peso enorme. In alcuni casi rari, i pazienti non possono rispondere al hydroxyurea forse dovuto le differenze genetiche riguardo a produzione ed al regolamento di HbF.

Complicazioni di SCD

Una schiera dei farmaci antibiotici ed antimalarici come pure l'acido folico, sono dati per minimizzare il rischio di sviluppare le complicazioni secondarie da altri termini in SCD. A differenza del tratto della cellula falciforme che è protettivo da malaria, SCD non è e la malaria in pazienti con SCD può risultare essere così farmaco antimalarico interno è importante per la gente con SCD, particolarmente nelle aree endemiche.  

La gente con SCD non dovrebbe catturare i supplementi del ferro è la causa dell'anemia in SCD non è dovuto la carenza di ferro (mentre è con l'anemia più comune di ferro-carenza).

Strategie di trattamento del romanzo & di terapia genica

Come il gene che modifica le tecnologie diventa più avanzato e più vicino ad uso clinico di ogni giorno, questo manifestazione la maggior parte della promessa in termini di maturazione delle malattie genetiche completamente. Confrontato ad altre malattie genetiche, SCD tende ad essere attribuito ad una singola mutazione genetica come descritto più presto e mentre tali (teoricamente) dovrebbero essere più facili da correggere nella vasta maggioranza dei pazienti per esempio, con l'uso modificare del gene CRISPR/Cas9 o di altri approcci genetici.

Ancora, c'è SNPs specifico che è attribuito ad un'più alta produzione di HbF o di HbA (per esempio, downregulation di BCL11A da shRNA) che può anche essere sfruttata clinicamente con grande efficacia. Ciò piombo a molti viali di promessa per terapia genica in SCD. A differenza nei trapianti tradizionali del midollo osseo (discussi più presto), autologo (cellule ospiti per esempio, CD34+) può essere transfected e trapiantato diminuendo il rischio di rifiuto.

Per esempio, un vettore lentiviral che codifica il β variabile umano di HBBA-T87Q è stato trapiantato in un paziente nel 2017 (ex vivo trasferimento autologo del gene). Dopo la transfezione ed il trapianto, un aumento costante nella produzione dell'emoglobina AT87Q è stato osservato. Questo paziente che era precedentemente trapianto/trasfusione-dipendente ora poteva produrre il loro proprio HbA senza il requisito di nuove trasfusioni dopo i 88 giorni. Ciò piombo alla stabilità a lungo termine in HbA: I livelli di HbS anche 6-15 mesi dopo la transfezione e nessun effetti contrari sono stati notati.

Un anticorpo monoclonale contro il p-selectin (amministrato per via endovenosa) può diminuire le crisi vaso-occlusive. L'aderenza delle piastrine ai globuli rossi e ad altre celle è importante nella patogenesi di SCD ed il grado di aderenza correla con la severità di malattia. L'anticorpo inibisce l'aderenza della cella-cella e può ridurre VOCs di fino a 45%, con l'altrettanto come fino a 20% dei pazienti in uno studio che non sperimentano alcun VOCs affatto.  

Un'altra opzione del trattamento è una piccola molecola che una volta rilegata a HbS aumenta la sua affinità dell'ossigeno. Ciò permette che le molecole di HbS portino più ossigeno, che diminuisce il danno di globulo rosso e che aumenta l'ossigenazione ai tessuti ed agli organi per diminuire il COV e l'ischemia. In uno studio gestito, è stato osservato che la molecola poteva diminuire il numero delle celle sickled irreversibili vicino intorno 70% (forte riduzione in emolisi) con i ricoveri ospedalieri dovuto le complicazioni del COV anche che diminuiscono vicino intorno 60%. Ancora, il grado di fatica e di dolore cronico egualmente ha diminuito sostanzialmente.

Riassumendo, le strategie del trattamento per SCD dipendono dalla presentazione clinica (per esempio, frequenza delle crisi vaso-occlusive) ed altri stati e tratti del comorbid. Fin qui, il sangue, la cellula staminale e le trasfusioni del midollo rimangono il sistema monetario aureo del trattamento curativo in SCD, tuttavia, le droghe quale il hydroxyurea sono egualmente incredibilmente efficaci. Più recentemente i trattamenti e la terapia genica dell'anticorpo (oltre a parecchie altre droghe novelle non discusse) possono essere i trattamenti e maturazioni fantastici per SCD e la ricerca corrente sembra promettenti per il futuro di SCD.

Riferimenti:

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Last Updated: Jun 18, 2021

Dr. Osman Shabir

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Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

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