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Opciones del tratamiento para la anemia de células falciformes

Los tratamientos rutinarios para la anemia de células falciformes (SCD) se limitan actualmente a la sangre, a la célula madre, y a los trasplantes de la médula aunque otro tratamiento y estrategias de gestión están disponibles para ayudar a manejar anemia y episodios dolorosos entre otras complicaciones con las drogas aún más prometedoras y los tratamientos que son convertidos actualmente y en un futuro próximo.

La anemia de células falciformes (SCD) es un desorden recessively heredado de un autosoma causado por una única mutación en el codón 6 del gen de HBB del ácido glutámico a la valina (E6V) debido a un único cambio bajo A>T (mutación rs334) dando por resultado la hemoglobina de la hoz (HbS). Esto; mientras que en condiciones económicas normales no lleva a estructural importante o los cambios funcionales en hemoglobina dentro de los glóbulos rojos, bajo ciertas condiciones hipóxicas pueden llevar a sickling de los glóbulos rojos - que pueden llevar a las “crisis vaso-oclusivas relanzadas” (VOCs) que pueden llevar a la isquemia y al dolor severo dentro del tejido del órgano y del músculo. El sickling y el unsickling relanzados de glóbulos rojos también lleva a una vida útil más corta de los glóbulos rojos de la hoz comparados a los glóbulos rojos sanos.

Como con muchos desordenes genéticos, SCD es en gran parte incurable a la producción persistente de hemoglobina defectuosa (HbS) dentro de los nuevos glóbulos rojos, y pues tales opciones del tratamiento son limitadas. La única “vulcanización actual” para SCD es sangre de por vida, célula madre, y los trasplantes de la médula, aunque existen otras estrategias del tratamiento y las nuevas técnicas pueden demostrar ser muy efectivos en el futuro. En este artículo, se discuten una minoría de estrategias prometedoras del tratamiento aunque existen varios tratamientos más nuevos que no se discuten.

Anemia de células falciformes

Anemia de células falciformes. Haber de imagen: Imágenes/Shutterstock.com de Ezume

Sangre, célula madre, y trasplantes de la médula

Actualmente, la única estrategia real del tratamiento para SCD es sangre relanzada de por vida, célula madre hematopoyética (HSC), y los trasplantes de la médula, sin embargo, debido a los riesgos implicados, no se hacen a menudo. El tratamiento curativo más común y mejor para SCD es el de un trasplante alógeno de HSC que pueda impulsar la producción de nuevos glóbulos rojos donante-derivados e incluso invierta un cierto daño del tejido/del órgano.

Éstos son especialmente de manera efectiva y más seguros en individuos más jovenes (16 o debajo) pues es más tóxico (e.g., rechazo del injerto) y menos seguro para más viejos pacientes. Aunque si entonces utilizan a los donantes (MSD) igualados del hermano la probabilidad del rechazo del injerto se disminuye substancialmente incluso en más viejos adultos. Con más nuevos métodos (MSD) y medicaciones (e.g., alemtuzumab y sirolimus), la eficacia total del trasplante está aumentando (sobre régimen de la vulcanización del 95%), y los efectos nocivos asociados a esto se pueden disminuir incluso en adultos.

Por supuesto, la limitación más grande con la aproximación antedicha es la de encontrar MSDs. Una opción es los miembros de la familia haploidentical y los donantes sin relación igualados (MUDs) que se conocen para ser efectivos en talasemia y trialed actualmente para SCD, aunque el riesgo de rechazo sigue más arriba comparado a MSD. Con drogas inmunomoduladores más nuevas, el riesgo de rechazo del injerto se está convirtiendo más bajo, y más nuevas aproximaciones que llegan a ser más seguras cada año. Las aproximaciones de la terapia génica se discuten más adelante, que utilizan aproximaciones similares del trasplante pero con las propias células del paciente que reduce sumamente el riesgo de rechazo.

Las transfusiones de sangre a veces simples son suficientes para un rápido y el remedio inmediato de SCD, sin embargo, allí es retos específicos con el riesgo creciente de sobrecarga del hierro. Ésta no es tal entrega si la anemia hierro-deficiente está presente, sin embargo, en la mayoría de los casos de SCD, ésta no será el caso.

Hydroxyurea (Hydroxycarbamide)

Hydroxyurea (HU) es una medicación efectiva que puede reducir la frecuencia de episodios dolorosos y de la coagulación en SCD. HU puede inducir la producción fetal de la hemoglobina (HbF) a favor de la hemoglobina defectuosa de la hoz (HbS) así como reducir la polimerización de HbS. Hydroxyurea puede también reducir la expresión de las moléculas de la adherencia coágulo-que inducen en glóbulos rojos, así como llevar a una reducción en el número de plaquetas, de reticulocytes, y de neutrófilos que reducen así la viscosidad de la hemólisis de la sangre también. Puede también actuar como NINGÚN donante que aumenta así la vasodilatación.

Por consiguiente, el hydroxyurea puede reducir el acontecimiento de VOCs doloroso así como la incidencia del síndrome agudo en (ACS) pacientes - 2 complicaciones comunes del pecho de SCD. Además, como la sangre es más estable después del tratamiento del hydroxyurea, también significa que hay menos de un requisito para la sangre, la célula, y las transfusiones del tuétano. Como tal, la droga sigue siendo una de las mejores drogas de enfermedad-modificación para SCD hasta la fecha junto a transfusiones.

A pesar de su eficacia probada en la mayoría de pacientes de SCD, no dan muchos pacientes rutinario el hydroxyurea debido a la falta de percatación clínica mundial de la droga. Además, hay preocupaciones con respecto a algunos de los efectos secundarios potenciales que pueden incluir teratogénesis y efectos desconocidos sobre fertilidad y la reproducción.

Sin embargo, es importante observar que estos riesgos son raros, y las ventajas exceden en peso a los riesgos enormemente. En algunos casos raros, los pacientes pueden no responder al hydroxyurea quizás debido a las diferencias genéticas en cuanto a la producción y a la regla de HbF.

Complicaciones de SCD

Un arsenal de medicaciones antibióticos y antimalariales, así como el ácido fólico, se dan para disminuir el riesgo de desarrollar complicaciones secundarias de otras condiciones en SCD. A diferencia del rasgo de la célula falciforme que es protector de malaria, SCD no es y la malaria en pacientes con SCD puede demostrar ser medicación antimalarial fatal es así importante para la gente con SCD, especialmente en áreas endémicas.  

La gente con SCD no debe tomar suplementos del hierro es la causa de la anemia en SCD no es debido a la deficiencia de hierro (mientras que está con la anemia más común de la hierro-deficiencia).

Estrategias del tratamiento de la terapia génica y de la novela

Como el gen que corrige tecnologías llega a ser más avanzado y más cercano al uso clínico diario, este demostración la mayoría de la promesa en términos de curado de enfermedades genéticas completo. Comparado a otras enfermedades genéticas, SCD tiende a ser atribuido a una única mutación genética según lo descrito anterior, y como tal (teóricamente) debe ser más fácil de corregir en la gran mayoría de pacientes e.g, con el uso de corregir del gen CRISPR/Cas9 o de otras aproximaciones genéticas.

Además, hay SNPs específico que se atribuye a una producción más alta de HbA o de HbF (e.g., downregulation de BCL11A por el shRNA) que se pueda también capitalizar conectado con gran eficacia clínico. Esto lleva a muchas avenidas prometedoras para la terapia génica en SCD. A diferencia en de los trasplantes tradicionales de la médula (discutidos anterior), autólogo (las células huesped e.g., CD34+) puede transfected y ser trasplantado reduciendo el riesgo de rechazo.

Por ejemplo, un vector lentiviral que codificaba el β variable humano de HBBA-T87Q fue trasplantado en un paciente en 2017 (ex vivo transferencia autóloga del gen). Después de la transfección y del trasplante, una subida constante de la producción de la hemoglobina AT87Q fue observada. Este paciente que era previamente trasplante/transfusión-relacionado podía ahora producir su propio HbA sin el requisito de cualquier transfusiones más otra después de 88 días. Esto llevó a la estabilidad a largo plazo en HbA: Los niveles de HbS incluso 6-15 meses después de la transfección y ningunos efectos nocivos fueron observados.

Un anticuerpo monoclonal contra el p-selectin (administrado intravenoso) puede reducir crisis vaso-oclusivas. La adherencia de plaquetas a los glóbulos rojos y a otras células es importante en la patogenesia de SCD, y el grado de adherencia correlaciona con severidad de la enfermedad. El anticuerpo inhibe la adherencia de la célula-célula y puede reducir VOCs por el hasta 45%, con tanto como hasta 20% de pacientes en un estudio que no experimentan ningún VOCs en absoluto.  

Otra opción del tratamiento es una pequeña molécula que cuando está encuadernada a HbS aumenta su afinidad del oxígeno. Esto permite que las moléculas de HbS lleven más oxígeno, reduce daño de glóbulo rojo, y aumenta la oxigenación a los tejidos y a los órganos para reducir el VOC y la isquemia. En un estudio controlado, fue observado que la molécula podía reducir el número de las células sickled irreversibles cerca el alrededor 70% (reducción fuerte en hemólisis) con las admisiones de hospital debido a las complicaciones del VOC también que reducían cerca el alrededor 60%. Además, el grado de fatiga y de dolor crónico también redujo substancialmente.

En resumen, las estrategias del tratamiento para SCD son relacionadas en la presentación clínica (e.g., frecuencia de crisis vaso-oclusivas) y otras condiciones y rasgos del comorbid. Hasta la fecha, la sangre, la célula madre, y las transfusiones del tuétano siguen siendo el patrón oro del tratamiento curativo en SCD, sin embargo, las drogas tales como hydroxyurea son también increíblemente efectivas. Más recientemente los tratamientos y la terapia génica del anticuerpo (además de varias otras drogas nuevas no discutidas) pueden ser tratamientos y vulcanizaciones fantásticos para SCD y la investigación actual parece prometedores para el futuro de SCD.

Referencias:

Further Reading

Last Updated: Jun 18, 2021

Dr. Osman Shabir

Written by

Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

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