Selecção e diagnóstico de Von Hippel-Lindau Síndrome

A síndrome de Von (VHL) Hippel-Lindau é uma desordem genética rara herdada em uma maneira dominante autosomal. A doença é caracterizada por hemangioblastomas ou por tumores vasculares de crescimento lento do cérebro, da medula espinal, e da retina; tumores neuroendócrinos pancreáticos; pheochromocytomas ou tumores benignos da glândula ad-renal; quistos epidídimos e largos do ligamento; quistos do rim e carcinoma renal da pilha da pilha clara; e tumores endolinfáticos do saco.

A patogénese da síndrome de VHL é associada com a mutação do germline no gene de VHL, que é um gene de supressor do tumor envolvido no regulamento do crescimento da pilha e na degradação do factor hipóxia-inducible. A mutação deste gene causa a divisão de pilha e a formação anormais do tumor.

Como uma doença dominante autosomal, uma mutação em somente uma cópia do gene em cada pilha é suficiente para aumentar o risco de início da doença. A prole de um pai afetado tem a possibilidade de 50% de herdar a mutação.  

Selecção e diagnóstico

A doença revela geralmente na fase inicial de vida devido à transmissão da doença da herança.  A selecção e o diagnóstico de VHL são difíceis em uma fase inicial devido a uma vasta gama de sintomas clínicos. A história familiar, se estabelecido clìnica para a consulta genética da síndrome de VHL é recomendada então. Mas a maioria dos países têm as edições éticas para executar a selecção genética da mutação para o menor, que é uma das barreiras ao diagnóstico adiantado da síndrome de VHL.

O prognóstico da síndrome de VHL depende do lugar e do número de tumores. Com detecção atempada e tratamento, o resultado da doença pode ser controlado significativamente. Se saido não tratado, pode conduzir à cegueira ou aos danos cerebrais permanentes.

O diagnóstico da síndrome de VHL pode ser estabelecido com base em características clínicas específicas ou pelo teste genético. Segundo as características clínicas, a síndrome de VHL é classificada como o tipo - 1 (a carcinoma renal é a característica clínica preliminar com menos espaço para desenvolver o pheochromocytoma); Dactilografe 2a, 2b e 2c (2a e 2b têm um espaço mais alto para desenvolver a carcinoma renal e o pheochromocytoma, visto que as características clínicas de 2c consistem no pheochromocytoma; as características clínicas de 2c têm um espaço mais alto do polycythemia tornando-se do Chuvash).   Os exames do laboratório que são usados geralmente para determinar as características clínicas incluem a medula espinal e o cérebro MRI, a análise de MRI ou de ultra-som do abdômen, o fundoscopy ou exame da retina, e detecção de sangue e de metabolitos urinários da catecolamina. Em caso das características clínicas indecisos, o teste genético é conduzido para a identificação de uma variação patogénico do gâmeta VHL do heterozygote.

Um indivíduo com uns antecedentes familiares da síndrome de VHL pode ser diagnosticado com a doença se caracterizado por umas ou várias das seguintes características clínicas:

  • Angioma retina
  • Hemangioblastoma do sistema nervoso central
  • Carcinoma renal da pilha
  • Rim múltiplo ou quistos pancreáticos
  • Tumores ad-renais

Nos indivíduos com mutação de novo, isto é indivíduos com uma mutação recentemente adquirida sem nenhuns antecedentes familiares da doença, de uma presença de dois ou de mais das seguintes características pode encontrar os critérios clínicos do diagnóstico da síndrome de VHL:

  • Dois ou mais hemangioblastomas do cérebro, da medula espinal, ou da retina
  • Um único hemangioblastoma junto com o rim múltiplo ou quistos pancreáticos
  • Carcinoma renal da pilha
  • Tumores ad-renais
  • Quistos epidídimos e largos do ligamento, tumores endolinfáticos do saco, ou tumores neuroendócrinos do pâncreas

O teste genético molecular empregado detectando uma mutação patogénico heterozygous do germline do gene de VHL inclui:

  • Único teste do gene - arranje em seqüência a análise do gene de VHL. Este teste pode ser seguido por uma análise gene-visada do número de cópia se nenhuma variação patogénico é detectada após a análise inicial.
  • teste do painel do Multi-gene - arranje em seqüência a análise do gene de VHL junto com outros genes que podem ser associados com o fenótipo da doença.
  • Arranjar em seqüência de Exome
  • Arranjar em seqüência do genoma
  • Arranjar em seqüência mitocondrial do ADN

Diagnóstico diferencial

A sensibilidade clínica destas aproximações do teste genético é muito importante ordenar para fora o diagnóstico da doença de VHL nos pacientes com o hemangioblastoma isolado, o angioma retina, ou a carcinoma renal da pilha da pilha clara que compartilham de características clínicas extremamente similares. Além, as mutações do germline e as mutações missense específicas no gene de VHL podem ser detectadas nos pacientes com os pheochromocytomas non-syndromic familiares e formulário recessivo autosomal do polycythaemia, respectivamente, sem nenhuma manifestação da síndrome de VHL. Similarmente, os tumores endolinfáticos do saco nos pacientes com síndrome de VHL são diagnosticados mal frequentemente com a doença de Menière, uma desordem de orelha interna associada com a vertigem.

Total, a variação patogénico do gene de VHL é altamente penetrante. Quase todos os indivíduos com mutações patogénicos neste gene são esperados ter o fenótipo da doença pela idade de 65 anos.

Revisto por Nita Sharma DAS, PhD, ND

Fontes

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Last Updated: Aug 23, 2018

Dr. Sanchari Sinha Dutta

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Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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