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Espressività di malattia di Von Recklinghausen

La malattia di Von Recklinghausen, anche chiamata neurofibromatosi 1 (NF1), è una delle malattie genetiche più comuni del mondo ed ha una trasmissione mendeliana classica.

Credito: David Litman/Shutterstock.com

La malattia di Von Recklinghausen è dominante autosomica, ma ha espressività molto variabile fra le persone commoventi (cioè ci sono un intervallo dei sintomi e segni che si presentano in gente differente con NF1). Questo disordine si presenta in circa 1 in 3500 nascite. La mutazione è una mutazione di perdita-de-funzione ed il gene è un gene soppressore del tumore a 17q11.2.

Studi del gemello su espressività

La maggior parte dei pazienti NF1 hanno punti (CAL) di caffè latte, lentiggini dell'inguine ed ascellari, tumori neurofibromatous e difficoltà di apprendimento. Ciò è un disordine altamente penetrante in quanto ogni persona che porta la mutazione nel gene NF1 manifesterà il tratto di neurofibromatosi.

Tuttavia, la sua espressione varia in quanto là è un'ampia gamma di risultati clinici in coloro che porta il difetto di gene. Ciò può essere dovuto gli eventi ambientali, che urtano negativamente il gene mutato per influenzare la sua espressione, o le modifiche epigenetiche, o la presenza di mosaicism somatico.

Uno studio sui gemelli monozygotic che hanno avuti NF1 ha indicato che hanno avuti fenotipi differenti, che hanno contribuito a distinguere le influenze ambientali e genetiche potenziali sull'espressione di tratto. le influenze Non ereditarie hanno potuto comprendere dagli gli eventi colpiti da seconda, quali le infezioni, altre mutazioni, modifiche epigenetiche e le mutazioni post-zygotic.

In questo studio, i gemelli monozygotic hanno mostrato un alto livello di concordanza nel numero dei punti di caloria e dei neurofibrome come pure il punteggio di quoziente d'intelligenza ed inabilità conoscitive insieme ai problemi di discorso. Tuttavia, il contributo dagli degli eventi colpiti da seconda è stato sottolineato nel tipo del tumore, particolarmente riguardo ai neurofibrome plexiform ed ai tumori maligni che risultano dalle guaine dei nervi periferici.

D'altra parte, un insieme dei gemelli monozygotic ha mostrato i grandi tumori concordi di paraspinal, indicanti la possibilità di maggior contributo ereditario in questo tipo del tumore. Per quanto riguarda le manifestazioni scheletriche, le deformità di pectus hanno mostrato l'alta concordanza, ma non la scoliosi.  

Altri studi hanno documentato la variabilità estrema nell'espressività clinica, entrambe in seno e tra le famiglie commoventi. Questo tocchi non solo sul numero delle funzionalità cliniche, ma le complicazioni del disordine pure. Quindi, la presenza di punti di caloria, di lentiggini ascellari, di noduli di Lisch e di neurofibrome può variare dal paziente al paziente molto contrassegnato.

Che cosa causa questa variabilità?

Microdeletion NF1

I ricercatori ancora non hanno capito il contributo relativo della genetica, dell'ambiente e di eventi epigenetici o altri all'espressione di vari tratti in NF1. Tuttavia, una spiegazione può essere che tante mutazioni possono causare NF1 e quasi 50% sono sporadici nell'avvenimento.

Di il grande numero di mutazioni causative sospettate, fino ad un decime sono le grandi eliminazioni di intero luogo 17q11.2 come pure comprendono le regioni adiacenti del gene. Questi sono trovati comunemente per essere collegati all'avvenimento delle funzionalità cliniche più severe e più rare e questo è definito la sindrome di microdeletion NF1.

Eliminazione Intragenic

Un altro insieme dei pazienti comprende la maggior parte, più di 90%, in cui la mutazione è limitata all'interno del luogo 17q11.2. Di questi, un'eliminazione (delAAT c.2970-2972) in esone 17 è stata trovata per concordare con l'assenza di tumori cutanei. Ciò indica il modo la scoperta delle altre correlazioni fra il genotipo ed il fenotipo di NF1, ma ciò nonostante, non cambia l'osservazione che i membri differenti della stessa famiglia commovente spesso mostrino a fenotipi abbastanza differenti pur portando lo stesso allele mutante di NF1.

Ciò è possibilmente dovuto l'influenza di modificazione di altri geni sconnessi come pure all'attività del gene normale NF1. Uno studio, che ha esplorato le correlazioni fenotipiche fra i parenti vicini e distanti all'interno delle famiglie numerose, ha cercato di determinare la presenza di tali modificatori e di loro influenza necessaria.

correlazione di Genotipo-fenotipo

La logica di tali studia può essere spiegata come segue: 50% dei geni sono comuni ai parenti di primo grado, come i genitori, la loro prole ed i fratelli germani, ma soltanto 25% fra i parenti di secondo grado, come i nonni e gli zii/zie e 12,5% dai parenti di terzo grado, quali i primi cugini.

Ciò significa che se l'impatto del gene sul fenotipo è potente, il suo impatto dovrebbe calare con ogni grado di successione nella relazione mentre i geni comuni continuano a diminuire nella percentuale. D'altra parte, gli studi del gemello elimineranno la possibilità che questa correlazione aumentata fra il fenotipo ed il genotipo fra i parenti prossimi è semplicemente dovuta ai fattori ambientali più comuni.

Conclusioni

Lo studio di cui sopra ha analizzato entrambi i tratti quantitativi, quale il numero dei punti e dei tumori di caloria come pure i tratti binari, quale danno conoscitivo. I ricercatori hanno concluso che tutte funzionalità cliniche studiate hanno avute raggruppamento familiare significativo, eccezione fatta per i tumori.

Quindi, i piccoli punti di caloria, i tumori sottocutanei e plexiform e le inabilità conoscitive erano più concordi in gemelli monozygotic e diminuito, ma ancora significativo, nelle paia del fratello-fratello germano e della genitore-prole. Non è riuscito a raggiungere il significato fra i gradi di parentela più distanti. Ciò ha suggerito che i tratti genetici sconnettessero alla mutazione causativa NF1 contribuita al fenotipo.

Il numero del tumore era quasi identico per le paia gemellate, ma sebbene la concordanza diminuisse con altre paia del non gemello, era costante alto e costante fra le paia prime, seconde e di terzo grado della parentela. Ciò ha portato alla conclusione che la mutazione primaria NF1 era l'influenza principale nella produzione dei neurofibrome cutanei.

I grandi punti di caloria, i noduli del diaframma e le anomalie facciali erano più concordi fra i fratelli germani che le paia della genitore-prole e questo suggerisce che queste funzionalità debbano più ad un contributo genetico sconnesso o ad un ambiente comune, ma potrebbe anche essere dovuto la mutazione primaria.

In breve, la mutazione primaria NF1 contribuisce soltanto circa 0,028 o di meno per i cinque tratti quantitativi, (numero dei punti di caloria di di piccola dimensione e di grande e del numero dei neurofibrome cutanei, sottocutanei e plexiform), ma la varianza genetica additiva (dai geni sconnessi) era significativa per queste cinque funzionalità.

Tuttavia, la più ricerca è necessaria, perché molte persone severamente commoventi possono probabilmente escludersi dallo studio dovuto non avere prole ed a causa della composizione razziale di questo studio.

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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