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Expressividade da doença de Von Recklinghausen

A doença de Von Recklinghausen, igualmente chamada o neurofibromatosis 1 (NF1), é uma das desordens genéticas as mais comuns do mundo, e tem uma transmissão Mendelian clássica.

Crédito: David Litman/Shutterstock.com

A doença de Von Recklinghausen é dominante autosomal, mas tem a expressividade muito variável entre indivíduos afetados (isto é há uma escala dos sintomas e os sinais que ocorram em povos diferentes com NF1). Esta desordem ocorre em aproximadamente 1 em 3500 nascimentos. A mutação é uma mutação da perda--função, e o gene é um gene de supressor do tumor em 17q11.2.

Estudos do gêmeo da expressividade

A maioria de pacientes NF1 têm pontos (CAL) do lanchonete-au-lait, sardas axilares e do virilha, tumores neurofibromatous e dificuldades de aprendizagem. Esta é uma desordem altamente penetrante naquela cada indivíduo que leva a mutação no gene NF1 manifestará o traço do neurofibromatosis.

Contudo, sua expressão varia naquela lá é um espectro largo de resultados clínicos naqueles que levam o defeito de gene. Isto pode ser devido aos eventos ambientais, que impactam negativamente o gene transformado para influenciar sua expressão, ou às alterações epigenéticas, ou à presença de mosaicism somático.

Um estudo nos gêmeos monozygotic que tiveram NF1 mostrou que teve os fenótipos diferentes, que ajudaram a distinguir as influências ambientais e genéticas potenciais na expressão do traço. as influências Não-transmissíveis podiam incluir eventos da segundo-batida, tais como infecções, outras mutações, alterações epigenéticas e mutações cargo-zygotic.

Neste estudo, os gêmeos monozygotic mostraram um alto nível da concordância no número de pontos do CAL e de neurofibromas, assim como a contagem do Q.I., e inabilidades cognitivas junto com problemas do discurso. Contudo, a contribuição de eventos da segundo-batida foi sublinhada no tipo do tumor, especialmente no que diz respeito aos neurofibromas plexiformes e aos tumores malignos que elevaram das bainhas dos nervos periféricos.

Por outro lado, um grupo de gêmeos monozygotic mostrou os grandes tumores concordantes do paraspinal, indicando a possibilidade de maior contribuição hereditária neste tipo do tumor. A propósito das manifestações esqueletais, as deformidades do pectus mostraram a concordância alta, mas não as escolioses.  

Outros estudos documentaram a variabilidade extrema na expressividade clínica, dentro e entre das famílias afetadas. Este toques não somente no número de características clínicas, mas as complicações da desordem também. Assim, a presença de pontos do CAL, de sardas axilares, de nódulos de Lisch e de neurofibromas pode variar do paciente ao paciente muito marcada.

Que causa esta variabilidade?

Microdeletion NF1

Os pesquisadores não compreenderam ainda a contribuição relativa da genética, do ambiente e dos eventos epigenéticos ou outros à expressão de vários traços em NF1. Contudo, uma explicação pode ser que tão muitas mutações podem causar NF1, e quase 50% são esporádicos na ocorrência.

Do grande número de mutações causais suspeitadas, até umas décimas são os grandes supressões do locus 17q11.2 inteiro assim como envolvem regiões adjacentes do gene. Estes são encontrados geralmente para ser ligados à ocorrência de umas características clínicas mais severas e mais raras, e este é denominado a síndrome do microdeletion NF1.

Supressão Intragenic

Um outro grupo de pacientes compreende a maioria, sobre 90%, em quem a mutação é limitada dentro do locus 17q11.2. Destes, um supressão (delAAT c.2970-2972) no exon 17 foi encontrado para coincidir com a ausência de tumores cutâneos. Isto aponta a maneira a descobrir outras correlações entre o genótipo e o fenótipo de NF1, mas todavia, não muda a observação que os membros diferentes da mesma família afetada frequentemente mostram aos fenótipos bastante diferentes que levam embora o mesmo alelo do mutante de NF1.

Isto é possivelmente devido à influência de alteração de outros genes unlinked assim como à actividade do gene NF1 normal. Um estudo, que explorasse correlações fenotípicas entre parentes próximos e distantes dentro das grandes famílias, procurou determinar a presença de tais modificadores e de sua influência necessária.

correlação do Genótipo-fenótipo

A lógica de tais estuda pode ser explicada como segue: 50% dos genes são comuns aos parentes do primeiro-grau, tais como pais, sua prole, e irmãos, mas somente 25% entre parentes de segundo grau, tais como avós e tios/tias, e 12,5% por parentes de terceiro grau, tais como primeiros primos.

Isto significa que se o impacto do gene no fenótipo é poderoso, seu impacto deve se enfraquecer com cada grau de sucessão no relacionamento enquanto os genes compartilhados continuam a diminuir na porcentagem. Por outro lado, os estudos do gêmeo ordenarão para fora a possibilidade que esta correlação aumentada entre o fenótipo e o genótipo entre familiares próximos é devida simplesmente a uns factores ambientais mais comuns.

Conclusões

O estudo acima analisou traços quantitativos, tais como o número de pontos e de tumores do CAL, assim como traços binários, tais como o prejuízo cognitivo. Os pesquisadores concluíram que todas as características clínicas estudadas tiveram a aglomeração familiar significativa, à exceção dos tumores.

Assim, os pontos pequenos do CAL, os tumores subcutâneos e plexiformes, e as inabilidades cognitivas eram os mais concordantes em gêmeos monozygotic, e reduzido, mas ainda significativo, em pares da pai-prole e do irmão-irmão. Não alcançou o significado entre uns graus mais distantes de parentesco. Isto sugeriu que os traços genéticos unlinked à mutação NF1 causal contribuída ao fenótipo.

O número do tumor era quase idêntico para os pares gêmeos, mas embora a concordância diminuiu com outros pares não-gêmeos, era uniformemente alto e constante entre primeiros, segundos, e pares de terceiro grau da parentesco. Isto conduziu à conclusão que a mutação NF1 preliminar era a influência principal na produção de neurofibromas cutâneos.

Os grandes pontos do CAL, os nódulos da íris e as anomalias faciais eram mais concordantes entre irmãos do que pares da pai-prole, e este sugere que estas características devam mais a uma contribuição genética unlinked ou a um ambiente comum, mas poderia igualmente ser devido à mutação preliminar.

Em curto, a mutação NF1 preliminar contribui somente aproximadamente 0,028 ou menos para os cinco traços quantitativos, (número de pontos do CAL do tamanho pequeno e do grande tamanho, e do número de neurofibromas cutâneos, subcutâneos e plexiformes), mas a variação genética aditiva (dos genes unlinked) era significativa para estas cinco características.

Contudo, mais pesquisa é necessário, porque muitos indivíduos severamente afetados podem provavelmente ter sido excluídos do estudo devido a não ter nenhuma prole, e devido à composição racial deste estudo.

Fontes

Further Reading

Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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