La enfermedad de Von Recklinghausen, también llamada la neurofibromatosis 1 (NF1), es uno de los desordenes genéticos mas comunes del mundo, y tiene una transmisión mendeliana clásica.
Haber: David Litman/Shutterstock.com
La enfermedad de Von Recklinghausen es dominante de un autosoma, pero tiene expresividad muy variable entre individuos afectados (es decir hay un alcance de síntomas y los signos que ocurren en diversa gente con NF1). Este desorden ocurre en cerca de 1 en 3500 nacimientos. La mutación es una mutación de la baja-de-función, y el gen es un gen de supresor del tumor en 17q11.2.
Estudios del gemelo de la expresividad
La mayoría de los pacientes NF1 tienen sitios (CAL) del café-au-lait, las pecas axilares y de la arista de encuentro, los tumores neurofibromatous y las discapacidades de aprendizaje. Esto es un desorden altamente penetrante en eso cada individuo que lleve la mutación en el gen NF1 manifieste el rasgo de la neurofibromatosis.
Sin embargo, su expresión varía en ésa allí es una amplia gama de conclusión clínicas en los que lleven el defecto de gen. Esto puede ser debido a las acciones ambientales, que afectan negativo el gen transformado para influenciar su expresión, o a las modificaciones epigenéticas, o a la presencia de mosaicism somático.
Un estudio en los gemelos monozigóticos que tenían NF1 mostró que él tenía diversos fenotipos, que ayudaron a distinguir las influencias ambientales y genéticas potenciales en la expresión del rasgo. las influencias No-transmisibles podían incluir acciones del segundo-golpe, tales como infecciones, otras mutaciones, modificaciones epigenéticas y mutaciones poste-zigóticas.
En este estudio, los gemelos monozigóticos mostraron un alto nivel de concordancia en el número de sitios de la caloría y de neurofibromas, así como la muesca del índice de inteligencia, y las incapacidades cognoscitivas así como problemas del discurso. Sin embargo, la contribución de las acciones del segundo-golpe fue subrayada en tipo del tumor, especialmente en cuanto a neurofibromas plexiformes y a tumores malos que se presentaban de las vainas de nervios periféricos.
Por otra parte, un equipo de gemelos monozigóticos mostró los tumores grandes concordantes del paraspinal, indicando la posibilidad de la mayor contribución hereditaria en este tipo del tumor. En lo que respecta a manifestaciones esqueléticas, las deformidades del pectus mostraron la alta concordancia, pero no la escoliosis.
Otros estudios han documentado la variabilidad extrema en la expresividad clínica, ambas en y entre las familias afectadas. Este tactos en no sólo el número de características clínicas, pero las complicaciones del desorden también. Así, la presencia de sitios de la caloría, de pecas axilares, de nódulos de Lisch y de neurofibromas puede variar de paciente al paciente muy marcado.
¿Qué causa esta variabilidad?
Microdeletion NF1
Los investigadores todavía no han entendido la contribución relativa de la genética, del ambiente y de acciones epigenéticas u otras a la expresión de diversos rasgos en NF1. Sin embargo, una explicación puede ser que tan muchas mutaciones pueden causar NF1, y los casi 50% son esporádicos en acontecimiento.
Del gran número de mutaciones causativas sospechosas, hasta décimas son las supresiones grandes del lugar geométrico entero 17q11.2 e implican regiones adyacentes del gen. Éstos se encuentran común para ser conectados al acontecimiento de características clínicas más severas y más infrecuentes, y esto se llama el síndrome del microdeletion NF1.
Supresión intragénica
Otro equipo de pacientes comprende a la mayoría, sobre el 90%, en el cual la mutación se linda dentro del lugar geométrico 17q11.2. De éstos, una supresión (delAAT c.2970-2972) en el exón 17 se ha encontrado para concurrir con la ausencia de tumores cutáneos. Esto apunta la manera a descubrir otras correlaciones entre el genotipo y el fenotipo de NF1, pero no obstante, no cambia la observación que diversas piezas de la misma familia afectada a menudo muestran a fenotipos muy diversos que llevan sin embargo el mismo alelo del mutante de NF1.
Esto es posiblemente debido a la influencia de modificación de otros genes desatados así como a la actividad del gen normal NF1. Un estudio, que exploró correlaciones fenotípicas entre los parientes cercanos y distantes dentro de las familias grandes, intentó determinar la presencia de tales modificantes y de su influencia necesaria.
correlación del Genotipo-fenotipo
La lógica de tales estudia puede ser explicada como sigue: los 50% de genes son comunes a los parientes primer grados, tales como padres, su descendiente, y hermanos, pero solamente 25% entre los parientes de segundo grado, tales como abuelos y tíos/tías, y 12,5% de los parientes de tercer grado, tales como primeros primos.
Esto significa que si el impacto del gen en el fenotipo es potente, su impacto debe disminuir con cada grado de sucesión en lazo a medida que los genes compartidos continúan disminuir en porcentaje. Por otra parte, los estudios del gemelo eliminarán la posibilidad que esta correlación creciente entre el fenotipo y el genotipo entre familiares cercanos es debida simple a factores ambientales mas comunes.
Conclusiones
El estudio antedicho analizaba rasgos cuantitativos, tales como el número de sitios y de tumores de la caloría, así como rasgos binarios, tales como debilitación cognoscitiva. Los investigadores concluyeron que todas las características clínicas estudiadas tenían agrupamiento familiar importante, a excepción de tumores.
Así, los pequeños sitios de la caloría, los tumores subcutáneos y plexiformes, y las incapacidades cognoscitivas eran los más concordantes de gemelos monozigóticos, y reducido, pero aún importante, en pares del padre-descendiente y del hermano-hermano. No pudo alcanzar la significación entre grados más distantes de parentesco. Esto sugirió que los rasgos genéticos desataran a la mutación causativa NF1 contribuida al fenotipo.
El número del tumor era casi idéntico para los pares gemelos, pero aunque la concordancia disminuyó con otros pares no-gemelos, era uniformemente alto y constante entre los primeros, segundos, y de tercer grado pares del parentesco. Esto llevó a la conclusión que la mutación primaria NF1 era la influencia principal en la producción de neurofibromas cutáneos.
Los sitios grandes de la caloría, los nódulos del iris y las anormalidades faciales eran más concordantes entre hermanos que pares del padre-descendiente, y éste sugiere que estas características deban más a una contribución genética desatada o a un ambiente común, pero podría también ser debido a la mutación primaria.
En fin, la mutación primaria NF1 contribuye solamente cerca de 0,028 o menos para los cinco rasgos cuantitativos, (número de sitios de la caloría de tamaño pequeño y de gran tamaño, y de número de neurofibromas cutáneos, subcutáneos y plexiformes), pero la variación genética aditiva (de genes desatados) era importante para estas cinco características.
Sin embargo, más investigación es necesaria, porque muchos individuos seriamente afectados pudieron haber sido excluidos probablemente del estudio debido a no tener ningún descendiente, y debido a la composición racial de este estudio.
What is Neurofibromatosis Type 1 (NF1)?
Fuentes
Further Reading