Quels sont des antis-androgènes ?

Les antis-androgènes sont un groupe de médicaments qui grippent aux récepteurs aux androgènes intracellulaires (AR) pour éviter des effets d'androgène sur des organes tels que les testicules, les follicules pileux, l'hypothalamus, le pituitary, les ovaires et la glande prostatique, qui sont des objectifs des androgènes endogènes. Ils sont employés pour traiter un grand choix d'états cliniques qui sont caractérisés par hypérandrogénismisme, tel que l'acné, le hirsutisme, et le cancer de la prostate.

Catégorie chimique

Les antis-androgènes sont groupés comme :

  • Stéroïdien : acétate de cyproterone, analogues de progestérone tels que la mifépristone ou le RU-486, et acétate de mégestrol, et spironolactone, qui est un analogue de minéralocorticoïde
  • Nonsteroidal : flutamide, nilutamide, bicalutamide

Les antis-androgènes stéroïdiens grippent non seulement l'AR mais également d'autres récepteurs stéroïdes, de ce type pour les glucocorticoïdes et la progestine, menant aux effets non spécifiques. Cyproterone a prouvé lui-même dans beaucoup de tests cliniques à être utiles dans le cancer de la prostate, mais n'est pas dû approuvé par le FDA à son hepatotoxicity et activité partielle d'agoniste.

Le flutamide est un anti-androgène nonsteroidal NSAA employé principalement pour traiter le cancer de la prostate. Il agit en tant qu
Le flutamide est un anti-androgène nonsteroidal NSAA employé principalement pour traiter le cancer de la prostate. Il agit en tant qu'antagoniste sélecteur du récepteur aux androgènes. Crédit d'image : Igor Petrushenko/Shutterstock

Les médicaments nonsteroidal ont été développés pendant les années 1970, et agissent seulement sur l'AR. Ils sont pour cette raison bien plus spécifiques dans leurs effets antiandrogenic. Ceci signifie une meilleure tolérabilité clinique avec moins de perte osseuse, d'anémie et d'impuissance, mais de gynécomastie plus grande. Tous peuvent entraîner l'intolérance d'alcool, la diarrhée et la toxicité de foie, alors que le nilutamide peut affecter des difficultés de vision des couleurs et d'adaptation à la lumière. Ils sont associés à une meilleure survie et à de plus longues durées sans progression de la maladie, ainsi qu'à une réponse clinique améliorée, après orchiectomy, comparée seule à l'opération.

Le flutamide est le médicament qui a été autour du plus long dans cette catégorie, et des fonctionnements comme prodrogue, qui est métabolisée à un active congénère. Nilutamide et bicalutamide doivent être activés métaboliquement. Ceux-ci sont employés avec la castration chimique ou chirurgicale pour retirer toutes les possibilités de l'exposition des cellules de cancer de la prostate aux androgènes de la glande surrénale, plutôt que retirant la glande surrénale qui pourrait avoir comme conséquence des résultats fatals ou débilitants, tels que le hypoadrenalism. Nilutamide a une plus longue durée de l'action qui permet aux doses quotidiennes uniques d'être prescrites. Bicalutamide est deux fois aussi avide pour l'AR et a une demi vie d'une semaine, qui est la plus longue dans cette catégorie des médicaments, sans compter qu'endommager moins de lésions au foie. Il est employé avec les antagonistes de long-action de gonadotrophine tels que le leuprolide comme d'alternative efficace et moins toxique au flutamide, et est maintenant devenu le plus utilisé généralement, avec un protocole unique de dose quotidienne.

Mécanisme d'action

Les antis-androgènes sont des molécules qui concurrencent des androgènes pour gripper dans l'accepteur de ligand de l'AR. Leur grippement, cependant, mène aux modifications conformationnelles défavorables, que la transcription de downregulate et évitent ainsi les effets androgéniques du grippement normal.

Inhibiteurs de la synthèse d'androgène

Inhibiteurs non spécifiques

Tandis que d'autres composés suppriment également la synthèse d'androgène, telle que des glucocorticoïdes, l'aminoglutethimide et le ketoconazole, ceux-ci ne sont pas considérés des antis-androgènes car leur mécanisme d'action ne fait pas participer l'AR, mais des routes plutôt variées de la synthèse. Les glucocorticoïdes tels que la prednisone, exercent un mécanisme de contrôle par retour de l'information négatif sur la stimulation centrale de la production stéroïde, de ce fait évitant la production d'androgènes adrénale. Aminoglutethimide bloque les enzymes du cytochrome P450, qui sont exigées pour la synthèse stéroïde adrénale. Ketoconazole est un imidazol, qui empêche ces enzymes d'une façon non spécifique. Ces médicaments ont des toxicités significatives telles que la fatigue, le hepatotoxicity, et la toxicité de nerf, ainsi que les interactions importantes de médicament-médicament à cause de leur inhibition d'un éventail grand des enzymes, qui métabolisent d'autres médicaments.

Inhibiteurs de CYP17A

La famille d'enzymes de CYP17A est impliquée dans la biosynthèse des androgènes dans les testicules et les glandes surrénales, aboutissant aux faibles androgènes déhydroépiandrostérone (DHEA) et androstènedione, qui subissent davantage le métabolisme en tissus périphériques (et en cellules de cancer de la prostate) pour former les androgènes efficaces, tels que la testostérone et son dihydotestosterone de métabolite actif (DHT). Un médicament prometteur dans cette famille est un acétate d'abiraterone, qui montre la bonne activité contre des androgènes et abaisse particulièrement des taux de testostérone, cependant, la progression de la maladie n'a pas été affectée.

inhibiteurs de la réductase 5α

Depuis l'androgène le plus efficace, DHT, est synthétisé de la testostérone en tissus périphériques par 5α la réductase, n'importe quel traitement qui empêche cette enzyme serait potentiellement utile comme anti-androgène. Ceci comprend le finastéride, qui est employé dans le management de l'hyperplasie bénigne de la prostate et du hirsutisme, et le dutasteride, une molécule plus récente qui est sous des tests cliniques pour le cancer de la prostate.

Utilisations

L'acétate, la spironolactone, le flutamide et le finastéride de Cyproterone ont été employés dans la demande de règlement du hirsutisme.

Cancer de la prostate : La plupart des applications cliniques se sont servies du flutamide, en grande partie pour le cancer de la prostate, qui a pour cette raison l'histoire clinique la plus bien documentée. Elle est capable de produire la rémission dans les patients présentant le cancer de la prostate, et allège des sympt40mes dans les patients avec l'acné et le hirsutisme.

Nilutamide a été également étudié dans beaucoup d'essais et est maintenant recommandé pour l'usage comme adjuvant à la castration dans la demande de règlement du cancer métastatique de la prostate, avec son utilisation commençant juste après qu'orchiectomy. Bicalutamide est le plus neuf dans cette catégorie et est également employé de la même manière. Avec un profil impressionnant d'efficacité et de sécurité. À la différence du flutamide, ceux-ci n'ont pas été en grande partie employés pour traiter des conditions bénignes provoquées par les taux d'androgènes excessifs.

Des antis-androgènes plus neufs

Des agents nouveaux sont conçus pour être plus encombrants parce que ceci est proposé pour contrecarrer l'AR grippant par obstacle stérique. De tels composés ont été effectués pour posséder une affinité plus grande de l'AR, qui sont capables du downregulation efficace des voies transcriptionnelles. L'obstacle stérique a été également introduit en joignant des agonistes de l'AR à une autre molécule qui grippe FK-506, ceux-ci grippant les protéines qui sont présentes en toutes les cellules. Une troisième route est d'employer les composés qui empêchent la transcription nucléaire après l'AR grippant par transmission intramoléculaire de perturbation. Deux antis-androgènes nouveaux qui actuel sont activement vérifiés sont BMS-641988 et MDV310.

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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