Che cosa sono Antiandrogens?

Antiandrogens è un gruppo di farmaci che legano ai ricevitori intracellulari dell'androgeno (AR) per impedire gli effetti dell'androgeno sugli organi quali i testicoli, i follicoli piliferi, l'ipotalamo, il pituitary, le ovaie e la ghiandola di prostata, che sono obiettivi degli androgeni endogeni. Sono usati per trattare varie circostanze cliniche che sono caratterizzate dal hyperandrogenism, quali acne, il irsutismo ed il carcinoma della prostata.

Classificazione chimica

I antiandrogens sono raggruppati come:

  • Steroidale: acetato di cyproterone, analoghi del progesterone quali mifepristone o RU-486 ed acetato di megestrol e spironolactone, che è un analogo del mineralcorticoide
  • Non steroideo: flutamide, nilutamide, bicalutamide

I antiandrogens steroidali legano non solo l'AR ma anche altri ricevitori steroidi, come quelle per i glucocorticoids e la progestina, piombo agli effetti non specifici. Cyproterone si è rivelato in molti test clinici essere utile nel carcinoma della prostata, ma non è approvato dalla FDA dovuto la sue epatotossicità ed attività parziale dell'agonista.

Flutamide è un antiandrogen non steroideo NSAA usato soprattutto per curare il carcinoma della prostata. Funge da antagonista selettivo del ricevitore dell
Flutamide è un antiandrogen non steroideo NSAA usato soprattutto per curare il carcinoma della prostata. Funge da antagonista selettivo del ricevitore dell'androgeno. Credito di immagine: Igor Petrushenko/Shutterstock

Le droghe non steroidee sono state sviluppate negli anni 70 ed agiscono soltanto sopra l'AR. Sono quindi molto più specifiche nei loro effetti antiandrogenic. Ciò significa la migliore tollerabilità clinica con meno perdita dell'osso, anemia ed impotenza, ma maggior ginecomastia. Tutti possono causare l'intolleranza dell'alcool, la diarrea e la tossicità del fegato, mentre il nilutamide può pregiudicare le difficoltà della percezione del colore e dell'adattamento alla luce. Sono associati con la migliore sopravvivenza e le durate più lunghe senza progressione di malattia come pure la risposta clinica migliore, dopo orchiectomy, confrontata alla procedura chirurgica da solo.

Flutamide è la droga che è stata intorno al più lungo in questa categoria e funzioni come profarmaco, che è metabolizzato ad un attivo congenere. Nilutamide e il bicalutamide devono essere attivati metabolicamente. Questi sono usati con la castrazione chimica o chirurgica per eliminare tutte le probabilità dell'esposizione delle celle di carcinoma della prostata agli androgeni dalla ghiandola surrenale, piuttosto che eliminando la ghiandola surrenale in grado di provocare i risultati interni o debilitanti, quale hypoadrenalism. Nilutamide ha una durata più lunga di atto che permette che le singole dosi quotidiane siano prescritte. Bicalutamide è due volte avido per l'AR ed ha un'emivita di una settimana, che è il più lungo in questa categoria di droghe, oltre a causare meno danno di fegato. È usato con gli antagonisti a lunga azione della gonadotropina quale il leuprolide come efficace ed alternativa meno tossica al flutamide ed ora si è trasformato nel più comunemente usato, con un singolo protocollo quotidiano della dose.

Meccanismo di atto

Antiandrogens è molecole che fanno concorrenza agli androgeni per legare nella sede del legame del legante dell'AR. La loro associazione, tuttavia, piombo ai cambiamenti conformazionali sfavorevoli, che la trascrizione del downregulate e così impedisce gli effetti androgeni dell'associazione normale.

Inibitori della sintesi dell'androgeno

Inibitori non specifici

Mentre altri composti egualmente sopprimono la sintesi dell'androgeno, quali i glucocorticoids, il aminoglutethimide e il ketoconazole, questi non sono considerati antiandrogens poichè il loro meccanismo di atto non fa partecipare l'AR, ma itinerari piuttosto vari della sintesi. Glucocorticoids quale prednisone, esercita un meccanismo di feedback negativo su stimolo centrale di produzione steroide, così impedendo la produzione adrenale dell'androgeno. Aminoglutethimide blocca gli enzimi del citocromo P450, che sono richiesti per la sintesi steroide adrenale. Ketoconazole è un imidazolo, che inibisce questi enzimi in un modo non specifico. Queste droghe hanno tossicità significative quali la stanchezza, epatotossicità e la tossicità del nervo come pure interazioni importanti della droga droga a causa della loro inibizione di vasta gamma di enzimi, che metabolizzano altri farmaci.

Inibitori di CYP17A

La famiglia degli enzimi di CYP17A è coinvolgere nella biosintesi degli androgeni nei testicoli e nelle ghiandole surrenali, culminante nel dehydroepiandrosterone e nel androstenedione (DHEA) deboli degli androgeni, che più ulteriormente subiscono il metabolismo in tessuti periferici (ed in celle di carcinoma della prostata) per formare gli androgeni potenti, quali il testoterone ed il suo dihydotestosterone attivo del metabolita (DHT). Una droga di promessa in questa famiglia è acetato di abiraterone, che mostra la buona attività contro gli androgeni e particolarmente abbassa i livelli del testoterone, tuttavia, la progressione di malattia non è stata influenzata.

inibitori della riduttasi 5α

Dall'androgeno più potente, DHT, è sintetizzato dal testoterone in tessuti periferici 5α da riduttasi, tutta la terapia che inibisce questo enzima sarebbe potenzialmente utile come antiandrogen. Ciò include il finasteride, che è utilizzato nella gestione dell'iperplasia e del irsutismo prostatici benigni e il dutasteride, una molecola più recente che è sotto la prova clinica per il carcinoma della prostata.

Usi

L'acetato, lo spironolactone, il flutamide e il finasteride di Cyproterone sono stati utilizzati nel trattamento del irsutismo.

Carcinoma della prostata: La maggior parte delle applicazioni cliniche hanno usato il flutamide, principalmente per carcinoma della prostata, che quindi ha la cronologia clinica più ben documentata. È capace della produzione della remissione in pazienti con carcinoma della prostata ed allevia i sintomi in pazienti con acne ed il irsutismo.

Nilutamide egualmente è stato studiato in molte prove ed ora è raccomandato per uso come adiuvante alla castrazione nel trattamento di carcinoma della prostata metastatico, con il suo uso che comincia subito dopo che orchiectomy. Bicalutamide è il più nuovo in questa categoria ed egualmente è usato allo stesso modo. Con un profilo impressionante di sicurezza e di efficacia. A differenza del flutamide, questi in gran parte non sono stati usati per trattare le circostanze benigne causate dagli eccessivi livelli dell'androgeno.

Più nuovo Antiandrogens

Gli agenti novelli stanno destinandi per essere più ingombranti perché questo è suggerito per neutralizzare l'associazione dell'AR dall'ostacolo sterico. Tali composti sono stati fatti per possedere la maggior affinità dell'AR, che sono capaci del downregulation potente delle vie trascrizionali. L'ostacolo sterico egualmente è stato introdotto collegando gli agonisti ad un'altra molecola che lega FK-506, questi dell'AR che legano le proteine che sono presenti in tutte le celle. Un terzo itinerario è di usare i composti che inibiscono la trascrizione nucleare dopo l'associazione dell'AR dalla comunicazione intramolecolare d'interruzione. Due antiandrogens novelli che corrente attivamente stanno provandi sono BMS-641988 e MDV310.

Sorgenti

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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