Que são Antiandrogens?

Antiandrogens é um grupo de medicamentações que ligam aos receptors intracelulares do andrógeno (AR) para impedir efeitos do andrógeno em órgãos tais como os testículos, os folículo de cabelo, o hipotálamo, o pituitary, os ovário e a glândula de próstata, que são alvos de andrógenos endógenos. São usados para tratar uma variedade de circunstâncias clínicas que são caracterizadas pelo hyperandrogenism, tal como a acne, o hirsutismo, e o cancro da próstata.

Classificação química

Os antiandrogens são agrupados como:

  • Steroidal: acetato do cyproterone, analogs da progesterona tais como o mifepristone ou o RU-486, e acetato do megestrol, e spironolactone, que é um analog do mineralocorticoid
  • Nonsteroidal: flutamide, nilutamide, bicalutamide

Os antiandrogens steroidal ligam não somente a AR mas igualmente outros receptors esteróides, tais como aquelas para glucocorticoids e progestin, conduzindo aos efeitos não específicos. Cyproterone provou-se em muitos ensaios clínicos ser útil no cancro da próstata, mas não é aprovado pelo FDA devido a seus hepatotoxicity e actividade parcial do agonista.

Flutamide é um antiandrogen nonsteroidal NSAA usado primeiramente para tratar o cancro da próstata. Actua como um antagonista selectivo do receptor do andrógeno. Crédito de imagem: Igor Petrushenko/Shutterstock
Flutamide é um antiandrogen nonsteroidal NSAA usado primeiramente para tratar o cancro da próstata. Actua como um antagonista selectivo do receptor do andrógeno. Crédito de imagem: Igor Petrushenko/Shutterstock

As drogas nonsteroidal foram desenvolvidas nos anos 70, e actuam somente em cima da AR. São conseqüentemente distante mais específicos em seus efeitos antiandrogenic. Isto significa a melhor tolerabilidade clínica com menos perda do osso, anemia e impotência, mas maior gynecomastia. Todo podem causar a intolerância do álcool, a diarreia e a toxicidade do fígado, quando o nilutamide puder afectar dificuldades da visão de cor e da adaptação à luz. São associados com a melhor sobrevivência e as durações mais longas sem a progressão da doença, assim como a resposta clínica melhorada, depois de orchiectomy, comparada ao procedimento cirúrgico apenas.

Flutamide é a droga que foi em torno do mais longo nesta categoria, e funções como um prodrug, que seja metabolizado a um active congénere. Nilutamide e o bicalutamide precisam de ser activados metabòlica. Estes são usados junto com a castração química ou cirúrgica para remover todas as possibilidades da exposição de pilhas de cancro da próstata aos andrógenos da glândula ad-renal, um pouco do que removendo a glândula ad-renal que poderia conduzir aos resultados fatais ou debilitantes, tais como o hypoadrenalism. Nilutamide tem uma duração mais longa da acção que permite que as únicas doses diárias sejam prescritas. Bicalutamide é duas vezes tão ávido para a AR e tem uma meia-vida de uma semana, que é o mais longo nesta categoria de drogas, além de causar menos dano de fígado. É usado junto com antagonistas deactuação da gonadotropina tais como o leuprolide como uma alternativa eficaz e menos tóxica ao flutamide, e tem-se transformado agora o mais de uso geral, com um único protocolo diário da dose.

Mecanismo da acção

Antiandrogens é as moléculas que competem com os andrógenos para ligar no local obrigatório da ligante da AR. Seu emperramento, contudo, conduz às mudanças conformational desfavoráveis, que a transcrição do downregulate e impede assim os efeitos androgénicos do emperramento normal.

Inibidores da síntese do andrógeno

Inibidores não específicos

Quando outros compostos igualmente suprimirem a síntese do andrógeno, tal como glucocorticoids, aminoglutethimide e ketoconazole, estes não estão considerados antiandrogens como seu mecanismo da acção não envolve a AR, mas rotas um pouco várias da síntese. Glucocorticoids tal como a prednisona, exerce um mecanismo de reacção negativa na estimulação central da produção esteróide, assim impedindo a produção ad-renal do andrógeno. Aminoglutethimide obstrui as enzimas do citocromo P450, que são exigidas para a síntese esteróide ad-renal. Ketoconazole é um imidazole, que iniba estas enzimas em uma maneira não específica. Estas drogas têm toxicidades significativas tais como o cansaço, o hepatotoxicity, e a toxicidade do nervo, assim como interacções principais da droga-droga devido a sua inibição de um espectro largo das enzimas, que metabolizam outras medicamentações.

Inibidores de CYP17A

A família da enzima de CYP17A é envolvida na biosíntese dos andrógenos nos testículos e nas glândulas suprarrenais, culminando no dehydroepiandrosterone e no androstenedione (DHEA) fracos dos andrógenos, que se submetem mais ao metabolismo em tecidos periféricos (e em pilhas de cancro da próstata) para formar andrógenos poderosos, tais como a testosterona e seu dihydotestosterone activo do metabolito (DHT). Uma droga prometedora nesta família é o acetato do abiraterone, que mostra a boa actividade contra andrógenos e abaixa especialmente níveis da testosterona, contudo, a progressão da doença não foi afectada.

inibidores do reductase 5α

Desde o andrógeno o mais poderoso, DHT, é sintetizado da testosterona em tecidos periféricos 5α pelo reductase, toda a terapia que inibir esta enzima seria potencialmente útil como um antiandrogen. Isto inclui o finasteride, que é usado na gestão da hiperplasia e do hirsutismo prostáticos benignos, e o dutasteride, uma molécula mais recente que esteja sob o teste clínico para o cancro da próstata.

Usos

O acetato, o spironolactone, o flutamide e o finasteride de Cyproterone foram usados no tratamento do hirsutismo.

Cancro da próstata: A maioria de aplicações clínicas utilizaram o flutamide, na maior parte para o cancro da próstata, que tem conseqüentemente a história clínica documentada melhor. É capaz de produzir a remissão nos pacientes com cancro da próstata, e alivia sintomas nos pacientes com acne e hirsutismo.

Nilutamide foi estudado igualmente em muitas experimentações e é recomendado agora para o uso como um assistente à castração no tratamento do cancro da próstata metastático, com seu uso que começa imediatamente depois que orchiectomy. Bicalutamide é o mais novo nesta categoria e é usado igualmente da mesma forma. Com um perfil impressionante da eficácia e de segurança. Ao contrário do flutamide, estes não foram usados pela maior parte para tratar as circunstâncias benignos causadas por níveis excessivos do andrógeno.

Antiandrogens mais novo

Os agentes novos estão sendo projectados ser mais volumosos porque este é sugerido para neutralizar a AR que liga pelo obstáculo steric. Tais compostos foram feitos para possuir a maior afinidade da AR, que são capazes do downregulation poderoso de caminhos transcricionais. O obstáculo Steric foi introduzido igualmente ligando os agonistas a uma outra molécula que ligasse FK-506, estes da AR que ligam as proteínas que estam presente em todas as pilhas. Uma terceira rota é usar os compostos que inibem a transcrição nuclear depois da AR que liga por uma comunicação intramolecular de interrupção. Dois antiandrogens novos que estão sendo testados actualmente activamente são BMS-641988 e MDV310.

Fontes

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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