¿Cuáles son Antiandrogens?

Antiandrogens es un grupo de las medicaciones que atan a los receptores intracelulares del andrógeno (AR) para prevenir efectos del andrógeno sobre órganos tales como los testículos, los folículos de pelo, el hipotálamo, pituitary, ovarios y la casquillo del prensaestopas de próstata, que son objetivos de andrógenos endógenos. Se utilizan para tratar una variedad de condiciones clínicas que sean caracterizadas por hyperandrogenism, tal como acné, hirsutismo, y cáncer de próstata.

Clasificación química

Se agrupan los antiandrogens como:

  • Esteroidal: acetato del cyproterone, análogos de la progesterona tales como mifepristone o RU-486, y acetato del megestrol, y spironolactone, que es un análogo del mineralocorticoide
  • Nonsteroidal: flutamide, nilutamide, bicalutamide

Los antiandrogens esteroidales atan no sólo AR pero también otros receptores esteroides, tales como ésos para los glucocorticoids y la progestina, llevando a los efectos no específicos. Cyproterone se ha demostrado en muchas juicios clínicas ser útil en cáncer de próstata, pero no es aprobado por la FDA debido a su hepatotoxicity y actividad parcial del agonista.

Flutamide es un antiandrogen nonsteroidal NSAA usado sobre todo para tratar el cáncer de próstata. Actúa como antagonista selectivo del receptor del andrógeno. Haber de imagen: Igor Petrushenko/Shutterstock
Flutamide es un antiandrogen nonsteroidal NSAA usado sobre todo para tratar el cáncer de próstata. Actúa como antagonista selectivo del receptor del andrógeno. Haber de imagen: Igor Petrushenko/Shutterstock

Las drogas nonsteroidal fueron desarrolladas en los años 70, y actúan solamente sobre AR. Son por lo tanto lejos más específicas en sus efectos antiandrogenic. Esto significa una mejor tolerabilidad clínica con menos baja del hueso, anemia e impotencia, pero mayor gynecomastia. Todos pueden causar intolerancia del alcohol, diarrea y toxicidad del hígado, mientras que el nilutamide puede afectar a dificultades de la visión de color y de la adaptación a la luz. Se asocian a una mejor supervivencia y a duraciones más largas sin la progresión de la enfermedad, así como a la reacción clínica perfeccionada, después de orchiectomy, comparada al procedimiento quirúrgico solamente.

Flutamide es la droga que ha estado alrededor del más largo de esta categoría, y funciones como profármaco, que se metaboliza a un active congénere. Nilutamide y el bicalutamide necesitan ser activados metabólico. Éstos se utilizan junto con la castración química o quirúrgica para quitar todas las ocasiones de la exposición de las células cancerosas de la próstata a los andrógenos de la casquillo del prensaestopas suprarrenal, bastante que quitando la casquillo del prensaestopas suprarrenal que podría dar lugar a resultados fatales o debilitantes, tales como hypoadrenalism. Nilutamide tiene una duración más larga de la acción que permite que las únicas dosis diarias sean prescritas. Bicalutamide está dos veces tan ávido para AR y tiene una semivida de una semana, que es la más larga de esta categoría de drogas, además de causar menos daño hepático. Se utiliza junto con antagonistas de acción prolongada de la gonadotropina tales como leuprolide como opción efectiva y menos tóxica al flutamide, y se ha convertido en el más de uso general ahora, con un único protocolo diario de la dosis.

Mecanismo de la acción

Antiandrogens es las moléculas que compiten con los andrógenos para atar en el punto de enlace del ligand de AR. Su atascamiento, sin embargo, lleva a los cambios conformacionales desfavorables, que la transcripción del downregulate y tan previene los efectos androgénicos del atascamiento normal.

Inhibidores de la síntesis del andrógeno

Inhibidores no específicos

Mientras que otras composiciones también suprimen síntesis del andrógeno, tal como glucocorticoids, aminoglutethimide y ketoconazole, éstos no se consideran los antiandrogens como su mecanismo de la acción no implica a AR, solamente las rutas bastante diversas de la síntesis. Glucocorticoids tal como prednisona, ejerce un mecanismo de voto negativo en el estímulo central de la producción esteroide, así previniendo la producción suprarrenal del andrógeno. Aminoglutethimide ciega las enzimas del citocromo P450, que se requieren para la síntesis esteroide suprarrenal. Ketoconazole es un imidazol, que inhibe estas enzimas de una manera no específica. Estas drogas tienen toxicidades importantes tales como cansancio, hepatotoxicity, y toxicidad del nervio, así como las acciones recíprocas importantes de la droga-droga debido a su inhibición de un espectro amplio de las enzimas, que metabolizan otras medicaciones.

Inhibidores de CYP17A

La familia de la enzima de CYP17A está implicada en la biosíntesis de andrógenos en los testículos y las glándulas suprarrenales, culminando en el dehydroepiandrosterone y la androstenediona (DHEA) débiles de los andrógenos, que experimentan más lejos metabolismo en tejidos periféricos (y en células cancerosas de la próstata) para formar los andrógenos potentes, tales como testosterona y su dihydotestosterone activo del metabilito (DHT). Una droga prometedora en esta familia es el acetato del abiraterone, que muestra buena actividad contra los andrógenos y baja especialmente niveles de la testosterona, sin embargo, la progresión de la enfermedad no se ha afectado.

inhibidores de la reductasa 5α

Desde el andrógeno más potente, DHT, es sintetizado de la testosterona en tejidos periféricos por 5α la reductasa, cualquier terapia que inhiba esta enzima sería potencialmente útil como antiandrogen. Esto incluye el finasteride, que se utiliza en la administración de la hiperplasia y del hirsutismo prostáticos benignos, y el dutasteride, una molécula más reciente que esté bajo la prueba clínica para el cáncer de próstata.

Aplicaciones

El acetato, el spironolactone, el flutamide y el finasteride de Cyproterone se han utilizado en el tratamiento del hirsutismo.

Cáncer de próstata: La mayoría de los usos clínicos han hecho uso de flutamide, sobre todo para el cáncer de próstata, que por lo tanto tiene la historia clínica más bien documentada. Es capaz de producir la remisión en pacientes con el cáncer de próstata, y alivia síntomas en pacientes con acné e hirsutismo.

Nilutamide también se ha estudiado en muchas juicios y ahora se recomienda para el uso como coadyuvante a la castración en el tratamiento del cáncer de próstata metastático, con su uso comenzando inmediatamente después que es orchiectomy. Bicalutamide es el más nuevo de esta categoría y también se utiliza de la misma manera. Con un perfil impresionante de la eficacia y de seguro. A diferencia de flutamide, éstos no se han utilizado en gran parte para tratar las condiciones no malignas causadas por los niveles excesivos del andrógeno.

Un Antiandrogens más nuevo

Los agentes nuevos se están diseñando para ser más abultados porque esto es sugerida para contrarrestar a AR que ata por obstáculo estérico. Tales composiciones se han hecho para poseer mayor afinidad de AR, que son capaces del downregulation potente de caminos transcriptivos. El obstáculo estérico también ha sido introducido conectando los agonistas a otra molécula que ata FK-506, éstos de AR que ataban las proteínas que están presentes en todas las células. Una tercera ruta es utilizar las composiciones que inhiben la transcripción nuclear después de AR que ata por la comunicación intramolecular que rompe. Dos antiandrogens nuevos que se están probando actualmente activamente son BMS-641988 y MDV310.

Fuentes

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Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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