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Che cosa sono proteasi di Furin?

Per sviluppare i trattamenti appropriati ed i vaccini per combattere il coronavirus novello, altrimenti conosciuto come coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, i ricercatori intorno al mondo hanno esaminato con attenzione ogni componente microscopica di questo virus potente.

Virus SARS-CoV-2

Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Questa ricerca piombo alla scoperta che la proteasi di furin può svolgere un ruolo chiave nella facilitazione dell'entrata del SARS-CoV-2 nelle cellule umane.

Che cosa è proteasi?

La proteasi di termine è usata per descrivere un grande gruppo di diversi enzimi idrolitici. Le proteasi sono caratterizzate spesso dalla loro struttura attiva del sito, meccanismi specifici della reazione e sito di atto.

Come molti altri enzimi, le proteasi possono partecipare a una vasta gamma sia di trattamenti biochimici che fisiologici in tutto l'organismo che direttamente urtano la funzione di diverse celle come pure l'organismo complessivamente.

Alcuni ruoli specifici delle proteasi nell'organismo comprendono la manutenzione di nutrizione, il volume d'affari della proteina, la crescita, l'adattamento, il regolamento, la sporulazione, la germinazione, la malattia e finalmente la morte. È stimato che il genoma umano codifichi più di 550 proteasi differenti.

Che cosa è furin?

Originalmente identificato nel 1990, il furin è un endoprotease cellulare che proteolytically attiva molti substrati del proprotein che variano dagli agenti patogeni ai fattori di crescita, ai ricevitori ed alle proteine extracellulari della matrice.

Come altri endoproteases, il meccanismo dei furin di atto è dovuto l'idrolisi dei peptidi e dei substrati della proteina ai legami peptidici interni specifici.

Gli atti del furin svolgono i ruoli critici in tutto ogni fase di vita, a cominciare dal suo trattamento del fattore di crescita del pro-b-nervo (NGF) che tengono conto stimolo di un neurone avere luogo durante lo sviluppo e la continuazione fino alla fase recente di vita durante la demenza dell'amiloide.

Patogenicità del virus dal furin

Il ruolo che il furin ha nell'attivazione di diversa popolazione degli agenti patogeni originalmente è stato identificato con gli esperimenti biochimici sull'antigene della tossina dell'antrace e (PA) sull'emagglutinina protettivi del virus di influenza aviaria (HA).

A seguito dell'esposizione all'antrace, per esempio, il furin è responsabile della fenditura di questa tossina, che è un punto cruciale nel permettere che la tossina formi i pori in membrane della cellula bersaglio e finalmente penetri le cellule ospiti.

Un simile meccanismo dal furin è utilizzato dal virus di influenza aviaria come pure da parecchi altri virus patogeni compreso il HIV-1, il morbillo ed il virus respiratorio sinciziale (RSV) per aumentare la loro virulenza. Più specificamente, questi virus esprimono spesso le glicoproteine della busta sulla loro superficie.

La fenditura di queste glicoproteine dal furin tiene conto la glicoproteina matura e fusogenic della busta svilupparsi. Gli sforzi di Ebola Zaire e di Costa d'Avorio egualmente sono stati indicati per contenere un sito di furin di consenso in loro glicoproteina della busta che è stata associata con determinati atti citotossici del virus di Ebola altamente letale.

Furin e coronaviruses

La struttura del virus SARS-CoV-2 è circondata dalle proteine trimeric della punta del transmembrane (s) che sono risultato essere critiche nel meccanismo da cui questo virus penetra le cellule ospiti.

All'interno della S la proteina esiste due domini di funzione, che comprendono un dominio dell'ricevitore-associazione e un secondo dominio che tiene conto il virus fondere con la membrana del fosfolipide delle cellule ospiti.

Per tenere conto la fusione fra il virale e le membrane cellulari da accadere, certo tipo di proteasi è in genere implicato; tuttavia, le caratteristiche specifiche di questa proteasi possono differire fra i coronaviruses. Per esempio, la proteina di S che circonda il virus respiratorio (MERS) di sindrome-CoV di Medio Oriente contiene un sito di fenditura di furin che promuove l'entrata di questo virus nelle celle.

Comparativamente, la proteina di S della molecola respiratoria acuta (SARS) severa del virus di sindrome-CoV uncleaved dopo la sua fusione con una cellula ospite, quindi indicante che la sua fenditura accade dopo che il virus già ha entrato nella cella.

Proteina di S sul coronavirus

Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Furin e SARS-CoV-2

L'associazione della proteina di S all'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) è stata determinata per essere un meccanismo chiave nell'infiltrazione di SARS-CoV-2 nelle cellule umane. Un'indagine sulla proteina di S del SARS-CoV-2 ha identificato quattro siti ridondanti di fenditura di furin.

Interessante, le proteasi di furin sono trovate in quantità abbondante in tutto le vie respiratorie, quindi inducenti i ricercatori a postulare se la fenditura della proteina di SARS-CoV-2 S uscendo le celle epiteliali può provocare la sua natura altamente contagiosa e patogena.

Oltre a fornire informazioni quanto a perché SARS-CoV-2 è così contagioso fra gli esseri umani, l'acquisizione di questi siti di fenditura di furin egualmente fornisce ai ricercatori informazioni quanto a come questo virus poteva spargersi con successo dai pipistrelli agli esseri umani in primo luogo.

Uno studio recente ha creato un mutante SARS-CoV-2 che non ha avuto il sito usuale di fenditura di furin. Dalle loro prove, hanno trovato che il mutante causato ha diminuito la malattia ma potrebbero ancora fornire una certa protezione contro il SARS-CoV-2 parentale. I risultati suggeriscono che il sito di fenditura di furin su SARS-CoV-2 abbia un ruolo critico nell'infezione SARS-CoV-2.

Conclusione

Purtroppo, gran parte delle proteasi circostanti di furin di informazioni e la loro partecipazione alla diffusione ed all'infezione dal SARS-CoV-2 sono ancora nelle sue fasi iniziali e devono essere studiate più completamente.

Lo studio della partecipazione dei siti di fenditura di furin nella diffusione di SARS-CoV-2 può supportare lo sviluppo degli approcci terapeutici mirati a, quali gli inibitori di proteasi ospite, nell'immediato futuro.

Riferimenti

  • Alsibai, K.D. (2020). Espressione dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 e delle proteasi in pazienti COVID-19: Un ruolo potenziale di FURIN cellulare nella patogenesi di SARS-CoV-2. Doi medico di ipotesi 143.: 10.1016/j.mehy.2020.109893.
  • Braun, E., & Sauter, D. (2019). trattamento Furin-mediato della proteina nelle malattie infettive e nel cancro. Immunologia clinica & di traduzione 8(8). doi: 10.1002/cti2.1073.
  • Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L. et al. (2021). La perdita di sito di fenditura di furin attenua la patogenesi SARS-CoV-2. Natura doi.org/10.1038/s41586-021-03237-4
  • Thomas, G. (2002). Furin all'avanguardia: Da traffico della proteina ad embriogenesi ed alla malattia. La natura esamina la biologia cellulare molecolare 3(10); 753-766. doi: 10.1038/nrm934.
  • Reparto, O.P. (2011). Proteasi. Biotecnologia completa 604-615. doi: 10.1016/B978-0-444-64046-8.00187-7.

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Last Updated: Mar 9, 2021

Benedette Cuffari

Written by

Benedette Cuffari

After completing her Bachelor of Science in Toxicology with two minors in Spanish and Chemistry in 2016, Benedette continued her studies to complete her Master of Science in Toxicology in May of 2018. During graduate school, Benedette investigated the dermatotoxicity of mechlorethamine and bendamustine; two nitrogen mustard alkylating agents that are used in anticancer therapy.

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