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Quel est syndrome de CRIA ?

Saut à :

le syndrome autoinflammatory Clivage-résistant de RIPK1-induced (CRIA), est une maladie autoinflammatory récent découverte provoquée par des mutations dans le gène de récepteur-interaction de la kinase 1 de sérine/thréonine-protéine (RIPK1).

La prévalence exacte du syndrome de CRIA est encore indéterminée car elle a été recensée tout récemment comme maladie. Sept personnes de trois familles indépendantes aux États-Unis ont été diagnostiquées avec le syndrome de CRIA par le dépistage génétique.

Il est possible que beaucoup d'autre personnes à travers le monde pourrait également potentiellement avoir le syndrome de CRIA.  

inflammationCrédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock.com

Sympt40mes et pathologie

Les sympt40mes du syndrome de CRIA sont cela d'une maladie autoinflammatory caractérisée par :

  • Fièvres inexpliquées épisodiques persistantes - toutes les 2-4 semaines de la naissance pendant 3-5 jours
  • Lymphadénopathie - ganglions lymphatiques gonflés douloureux - liée au début de la fièvre
  • Douleurs abdominales sévères, problèmes gastro-intestinaux, et diarrhée
  • Maux de tête
  • Ulcères buccaux et amygdalite
  • Foie et rate agrandis (hépatomégalie et splénomégalie) - dans quelques patients

Aucun des patients n'a des éruptions, des ulcères génitaux, ou l'arthrite, mais certains ont l'arthralgie (douleurs articulaires sans gonfler).

Causes et recherche actuelle

Mutations dans le syndrome de la cause CRIA du gène RIPK1. Type, l'activation de RIPK1 règle des voies d'inflammation (immunité innée) assistées par un facteur de nécrose tumorale appelé de médiateur inflammatoire efficace (TNF).

RIPK1 s'assure que la réaction inflammatoire au TNF est réglée et adaptée au niveau de la signalisation inflammatoire en étant goujon-transcriptionally modifié.

Le clivage de RIPK1 aux résidus spécifiques à D324 et au D325 par caspase-8 sépare le domaine de kinase de RIPK1s de son domaine intracellulaire de la mort ; l'inactivant, pour éviter potentiellement le necroptosis et l'apoptose (bien que les mécanismes derrière ceci est encore peu clair).

Les mutations faux-sens hétérozygotes autosomique-dominantes spécifiques changent le résidu à D324 en D324N, D324H et D324Y (les trois mutations trouvées dans les trois familles indépendantes) et D324V trouvé dans une étude indépendante ; tous évitent le clivage caspase-8 de RIPK1 activant de ce fait de manière permanente RIPK1 menant au syndrome de CRIA, également nommé lymphadénopathie intermittente.

Toutes ces mutations faux-sens affectant D324 dans RIPK1 sont heterozygously héritées, signifiant qu'il reste un allèle entièrement de fonctionnement (variante normale de gène). Toujours, parmi les personnes affectées, le deuxième allèle est deuxième muté. Quand les scientifiques ont conçu des souris de Ripk1D325A/D325A (signification ils ont deux variantes de gène muté), ces souris sont mortes embryonnaire pendant le développement. Les souris avec une ont subi une mutation l'allèle et un allèle normal (Ripk1D325A/+), comme les patients humains, a survécu et a semblé sain, bien qu'elles aient été hypersensibles et hyperresponsive à l'inflammation.

Demande de règlement

Le traitement typique pour des gens avec les maladies autoinflammatory sont les médicaments anti-inflammatoires et immunodépresseurs spécifiques, tels que le tocilizumab (un anticorps d'anti-IL6R normalement employé pour traiter arthrite rhumatoïde - une autre maladie autoinflammatory principale). Tandis que ceci peut fonctionner pour des patients de syndrome d'un certain CRIA pour réduire l'inflammation systémique, les inhibiteurs RIPK1 spécifiques (actuel en cours de développement) peuvent être plus adaptés pour traiter cette condition car sa cause est monogenic potentiellement.

Sources :

Further Reading

Last Updated: Feb 17, 2020

Osman Shabir

Written by

Osman Shabir

Osman is a Neuroscience PhD Research Student at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease and Alzheimer's disease on neurovascular coupling using pre-clinical models and neuroimaging techniques.

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