Che cosa è sindrome di CRIA?

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la sindrome autoinflammatory Fenditura-resistente di RIPK1-induced (CRIA), è una malattia autoinflammatory recentemente scoperta causata dalle mutazioni all'interno del gene d'interazione della chinasi 1 teonina-proteina/della serina (RIPK1).

La prevalenza esatta della sindrome di CRIA è ancora indeterminata poichè recentemente è stata identificata soltanto come malattia. Sette genti da tre famiglie separate negli Stati Uniti sono state diagnosticate con la sindrome di CRIA con test genetico.

È possibile che molto altro persone in tutto il mondo potrebbe anche potenzialmente avere sindrome di CRIA.  

infiammazioneCredito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Sintomi & patologia

I sintomi della sindrome di CRIA sono quello di una malattia autoinflammatory caratterizzata vicino:

  • Febbri non spiegate episodiche persistenti - ogni 2-4 settimane dalla nascita per 3-5 giorni
  • Linfadenopatia - linfonodi gonfiati dolorosi - relativa all'inizio di febbre
  • Dolori addominali severi, problemi gastrointestinali e diarrea
  • Emicranie
  • Ulcere & tonsillite della bocca
  • Fegato e milza ingrandetti (epatomegalia & splenomegalia) - in alcuni pazienti

Nessuno dei pazienti hanno le eruzioni, le ulcere genitali, o artrite, ma alcuni hanno artralgia (dolore unito senza gonfiare).

Cause e ricerca corrente

Mutazioni nella sindrome di causa CRIA del gene RIPK1. Tipicamente, l'attivazione di RIPK1 gestisce le vie di infiammazione (immunità innata) mediate da un mediatore infiammatorio potente chiamato fattore di necrosi tumorale (TNF).

RIPK1 assicura che la risposta infiammatoria a TNF sia controllata ed adatta al livello di segnalazione infiammatoria essendo post--transcriptionally alterato.

La fenditura di RIPK1 ai residui specifici a D324 e a D325 da caspase-8 separa il dominio della chinasi di RIPK1s dal suo dominio intracellulare di morte; inattivandola, potenzialmente per impedire necroptosis ed apoptosis (sebbene i meccanismi dietro questo sia ancora poco chiari).

Le mutazioni di senso sbagliato eterozigotiche autosomica-dominanti specifiche cambiano il residuo a D324 a D324N, D324H & D324Y (le tre mutazioni trovate nelle tre famiglie separate) e D324V trovato in uno studio separato; tutti impediscono la fenditura caspase-8 di RIPK1 permanentemente che attiva così RIPK1 che piombo alla sindrome di CRIA, anche definita la linfadenopatia intermittente.

Tutte queste mutazioni di senso sbagliato che pregiudicano D324 in RIPK1 heterozygously sono ereditate, significanti che c'è ancora un allele completamente di funzionamento (variante normale del gene). Eppure, fra le persone commoventi, il secondo allele è secondo mutato. Quando gli scienziati hanno costruito i mouse di Ripk1D325A/D325A (significato hanno due varianti mutate del gene), questi mouse sono morto embrionale durante lo sviluppo. I mouse con uno hanno subito una mutazione l'allele ed un allele normale (Ripk1D325A/+), come i pazienti umani, è sopravvissuto a e sembrato sano, sebbene fossero ipersensibili e hyperresponsive ad infiammazione.

Trattamento

Il corso del trattamento tipico per la gente con le malattie autoinflammatory è droghe antinfiammatorie ed immunosopressive specifiche, quale tocilizumab (un anticorpo di anti-IL6R usato normalmente per trattare artrite reumatoide - un'altra malattia autoinflammatory principale). Mentre questo può lavorare per i pazienti di sindrome di qualche CRIA nella diminuzione dell'infiammazione sistematica, gli inibitori specifici RIPK1 (corrente in sviluppo) possono essere più adatti da trattare questa circostanza poichè la sua causa è monogenic potenzialmente.

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Last Updated: Feb 17, 2020

Osman Shabir

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Osman Shabir

Osman is a Neuroscience PhD Research Student at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease and Alzheimer's disease on neurovascular coupling using pre-clinical models and neuroimaging techniques.

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