Que é síndrome de CRIA?

Faixa clara a:

a síndrome autoinflammatory Segmentação-resistente de RIPK1-induced (CRIA), é uma doença autoinflammatory recentemente descoberta causada por mutações dentro do gene deinteracção da quinase 1 do serine/proteína (RIPK1).

A predominância exacta da síndrome de CRIA é ainda indeterminada porque tem sido identificada somente recentemente como uma doença. Sete povos de três famílias separadas nos E.U. foram diagnosticados com síndrome de CRIA com o teste genético.

É possível que muito outro pessoas em todo o mundo poderia igualmente potencial ter a síndrome de CRIA.  

inflamaçãoCrédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Sintomas & patologia

Os sintomas da síndrome de CRIA são isso de uma doença autoinflammatory caracterizada perto:

  • Febres inexplicados episódicos persistentes - cada 2-4 semanas do nascimento por 3-5 dias
  • Lymphadenopathy - nós de linfa inchados dolorosos - relativo ao início da febre
  • Dores abdominais severas, problemas gastrintestinais, e diarreia
  • Dores de cabeça
  • Úlceras & amigdalite da boca
  • Fígado e baço ampliados (hepatomegalia & splenomegaly) - em alguns pacientes

Nenhuns dos pacientes estão com pruridos, úlceras genitais, ou artrite, mas alguns têm a artralgia (dor articular sem inchar).

Causas e pesquisa actual

Mutações na síndrome da causa CRIA do gene RIPK1. Tipicamente, a activação de RIPK1 controla os caminhos da inflamação (imunidade inata) negociados por um mediador inflamatório poderoso chamado factor de necrose de tumor (TNF).

RIPK1 assegura-se de que a resposta inflamatório a TNF seja controlada e apropriada ao nível de sinalização inflamatório sendo cargo-transcriptionally alterado.

A segmentação de RIPK1 em resíduos específicos em D324 e em D325 por caspase-8 separa o domínio da quinase de RIPK1s de seu domínio intracelular da morte; neutralizando a, para impedir potencial o necroptosis e o apoptosis (embora os mecanismos atrás deste são ainda obscuros).

As mutações missense heterozygous autosomal-dominantes específicas mudam o resíduo em D324 a D324N, D324H & D324Y (as três mutações encontradas nas três famílias separadas) e D324V encontrado em um estudo separado; todos impedem a segmentação caspase-8 de RIPK1 assim que activa permanentemente RIPK1 que conduz à síndrome de CRIA, igualmente denominada lymphadenopathy intermitente.

Todas estas mutações missense que afetam D324 em RIPK1 são herdadas heterozygously, significando que há ainda um alelo inteiramente de funcionamento (variação normal do gene). Ainda, entre os indivíduos afetados, o segundo alelo é transformado em segundo. Quando os cientistas projectaram ratos de Ripk1D325A/D325A (significado têm duas variações transformadas do gene), estes ratos morreram embrionària durante a revelação. Os ratos com um transformaram o alelo e um alelo normal (Ripk1D325A/+), como pacientes humanos, sobreviveu e pareceu saudável, embora fossem hipersensíveis e hyperresponsive à inflamação.

Tratamento

O curso de tratamento típico para povos com doenças autoinflammatory é drogas anti-inflamatórios e immunosuppressive específicas, tais como o tocilizumab (um anticorpo de anti-IL6R usado normalmente para tratar a artrite reumatóide - uma outra doença autoinflammatory principal). Quando isto puder trabalhar para pacientes da síndrome de algum CRIA em reduzir a inflamação sistemática, os inibidores RIPK1 específicos (actualmente em desenvolvimento) podem ser mais apropriados tratar esta circunstância porque sua causa é monogenic potencial.

Fontes:

Further Reading

Last Updated: Feb 17, 2020

Osman Shabir

Written by

Osman Shabir

Osman is a Neuroscience PhD Research Student at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease and Alzheimer's disease on neurovascular coupling using pre-clinical models and neuroimaging techniques.

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