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Quel est TMPRSS2 ?

TMPRSS2 est une protéine de surface de cellule endothéliale qui est impliquée dans l'entrée et l'écart viraux des coronaviruses comprenant les coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère - le virus qui entraîne COVID19. Le blocage de TMPRSS2 a pu potentiellement être un traitement clinique efficace pour COVID-19.

COVID-19

Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock.com

Quel est TMPRSS2 ?

La protéase 2 (TMPRSS2) de sérine de transmembrane est une protéine de surface de cellules principalement exprimée par des cellules endothéliales en travers du respiratoire et des tubes digestifs. Comme protéase de sérine, elle est impliquée dans les obligations de peptide de fendage des protéines qui ont la sérine comme acide aminé nucléophile dans le site actif.

Le rôle biologique exact de TMPRSS2 est en grande partie inconnu, bien que la recherche ait prouvé qu'elle est impliquée dans certaines pathologies (données ci-dessous).

TMPRSS2 et cancer de la prostate

TMPRSS2 est exprimé en cellules épithéliales de prostate et est nécessaire pour le fonctionnement normal de prostate. Les échantillons provenant des patients de cancer de la prostate montrent une régulation positive de TMPRSS2 en réponse aux androgènes. Particulièrement, détonateurs TMPRSS2 avec l'ERG ; un facteur (de cancer-introduction) oncogène de transcription.

Cette fusion spécifique est vue dedans autour de la moitié de tous les cancers de la prostate chez les hommes avec l'ascendance européenne mais limitée chez les hommes noirs et asiatiques. Normalement, l'ERG n'est pas réglé par des androgènes mais après cette fusion oncogène, le règlement d'ERG est dorénavant réglé par des androgènes aggravant le cancer de la prostate et la promotion à la métastase.

TMPRSS2 et Coronaviruses (COVID-19)

Certains virus, particulièrement coronaviruses comprenant Radars à ouverture synthétique-CoV (ces entraîne le radar à ouverture synthétique), MERS-CoV (causes MERS), et SARS-CoV-2 (qui entraîne COVID19), exigent TMPRSS2 pour leur entrée dans le fuselage. Les études récentes ont prouvé que SARS-CoV-2 (en plus de Radars à ouverture synthétique-CoV et de MERS-CoV) exigent ACE2 (le récepteur principal) ainsi que TMPRSS2 pour l'entrée dans des cellules épithéliales.

ACE2 et TMPRSS2 sont exprimés dans l'épithélium nasal, bronchique, et gastro-intestinal. TMPRSS2 active ; ou amorce, le domaine de protéine de pointe (une glycoprotéine principale trouvée sur des coronaviruses) qui mène au virus protégeant par fusible aux épithéliums respiratoires sur la surface de cellules en grippant à ACE2. Car TMPRSS2 est une protéase de sérine, il amorce le pointe-domaine (s) de SARS-CoV-2 par le fendage comme sites S1/S2.

Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l
Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l'étape initiale COVID-19 de l'infection, illustration 3D conceptuelle. Crédit : Kateryna Kon/Shutterstock

Les études des animaux ont prouvé que les souris saines de type sauvage infectées avec Radars à ouverture synthétique-CoV développent la pneumonie aiguë et montrent la perte de poids corporel jusqu'à de 15%, meurent cependant non comme résultat et guérison d'exposition. Les souris-/- TMPRSS2 knockout infectées avec Radars à ouverture synthétique-CoV ne développent pas la pneumonie ou n'enregistrent aucune perte de poids du corps avec la réplication virale beaucoup inférieure dans les poumons de ces souris.

En outre, les souris de type sauvage ont une expression intense des cellules antigène-positives dans l'épithélial bronchiolar, mais cette expression était très faible chez les souris-/- TMPRSS2. En outre, les souris de TMPRSS2-/- ont montré des réactions inflammatoires réduites comparées aux souris de type sauvage. Ainsi, TMPRSS2 est nécessaire pour la réplication virale de coronavirus dans les poumons ainsi que commence la pathologie.

Comme mentionné, TMPRSS2 est également exprimé en travers de la région (digestive) gastro-intestinale, comme en les cellules épithéliales intestinales - qui sont les objectifs pour beaucoup de virus entériques (d'intestin). Un sympt40me lié à COVID-19 est diarrhée et douleur abdominale dans beaucoup de patients, symptômes respiratoires souvent précédents.

La preuve a prouvé que SARS-CoV-2 peut infecter les enteroids intestinaux. Cependant, comparé aux voies respiratoires, SARS-CoV-2 inactive rapidement dans l'environnement gastrique brutal. Quelques études ont même montré l'ARN SARS-CoV-2 dans des échantillons de selles des patients COVID-19, bien que ceci ne signifie pas forcément la présence des virus infectieux étant présents dans les fèces. Plus de preuve est nécessaire pour justifier si SARS-CoV-2 peut être transmis des fèces.

Une étude récente publiée en cellule a trouvé que cela TMPRSS2 empêcher (par le mesylate de camostat) peut bloquer l'entrée de SARS-CoV-2. Ce médicament est approuvé pour l'utilisation clinique déjà au Japon pour des maladies indépendantes et pourrait servir à être un traitement important pour COVID-19.

Cependant, SARS-CoV-2 peut également s'amorcer par CatB/L (protéase endosomal de cystéine) en plus de TMPRSS2, ainsi l'inhibition de TMPRSS2 et de CatB/L (par E-64d) serait l'approche la plus robuste à bloquer l'entrée virale par les récepteurs ACE2 - par l'obstruction de TMPRSS2 peut être suffisant dans la plupart des cas. C'est parce que l'amorçage par TMPRSS2 est essentiel mais l'amorçage par CatB/L est secondaire.

De plus, sérums convalescents des patients de radar à ouverture synthétique (sérums des patients récupérés) qui contient les anticorps de neutralisation de détail contre la S-protéine Radars à ouverture synthétique-CoV ; le domaine de pointe, peut neutraliser SARS-CoV-2 - quoiqu'avec le rendement inférieur comparé à Radars à ouverture synthétique-CoV. En outre, le lapin a soulevé des sérums contre le S-domaine du radar à ouverture synthétique Radars à ouverture synthétique-CoV-s réduits et entrée pilotée par SARS-CoV-2-S dans des cellules.

En résumé, TMPRSS2 est une enzyme impliquée dans l'amorçage de `' de beaucoup de virus comprenant des coronaviruses tels que SARS-CoV-2, leur permettant d'entrer dans le fuselage pour entraîner la maladie (telle que COVID-19).

Les interactions entre le pointe-domaine sur des virus et TMPRSS2 est critique pour l'entrée virale dans des cellules épithéliales dans la région respiratoire (et digestive). L'inhibition de TMPRSS2 peut servir à être un traitement important pour COVID-19 - si c'est des sérums convalescents des patients récupérés ou par le médicament.

Sources :

Last Updated: Jan 20, 2021

Dr. Osman Shabir

Written by

Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

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