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Che cosa è TMPRSS2?

TMPRSS2 è una proteina endoteliale che è compresa nell'entrata e nella diffusione virali dei coronaviruses compreso il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo - il virus della superficie delle cellule che causa COVID19. La didascalia TMPRSS2 ha potuto potenzialmente essere un'efficace terapia clinica per COVID-19.

COVID-19

Credito di immagine: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Che cosa è TMPRSS2?

La proteasi 2 (TMPRSS2) della serina del Transmembrane è una proteina della superficie delle cellule soprattutto espressa dalle celle endoteliali attraverso il respiratorio e gli apparati digerente. Come proteasi della serina, è compresa nei legami peptidici di fenditura delle proteine che hanno serina come l'amminoacido nucleofilo all'interno del sito attivo.

La funzione biologica esatta di TMPRSS2 è in gran parte sconosciuta, sebbene la ricerca abbia indicato che è compresa in determinate patologie (descritte sotto).

TMPRSS2 e carcinoma della prostata

TMPRSS2 è espresso in celle epiteliali della prostata ed è necessario per la funzione normale della prostata. I campioni dai pazienti di carcinoma della prostata mostrano un upregulation di TMPRSS2 in risposta agli androgeni. Specificamente, fusibili TMPRSS2 con ERG; un fattore di trascrizione (dipromozione) oncogeno.

Questa fusione specifica è veduta dentro intorno alla metà di tutti i carcinoma della prostata negli uomini con l'ascendenza europea ma è limitata in uomini neri ed asiatici. Normalmente, ERG non è regolamentato dagli androgeni ma dopo questa fusione oncogena, il regolamento di ERG d'ora in poi è gestito dagli androgeni che aggravano il carcinoma della prostata e la promozione alla metastasi.

TMPRSS2 e Coronaviruses (COVID-19)

I virus sicuri, particolarmente coronaviruses compreso SAR-CoV (quei causa il SAR), MERS-CoV (cause MERS) e SARS-CoV-2 (che causa COVID19), richiedono TMPRSS2 per la loro entrata nell'organismo. Gli studi recenti hanno indicato che SARS-CoV-2 (oltre a SAR-Co'e a MERS-CoV) richiedono ACE2 (il ricevitore principale) come pure TMPRSS2 per l'entrata nelle celle epiteliali.

Sia ACE2 che TMPRSS2 sono espressi in epitelio nasale, bronchiale e gastrointestinale. TMPRSS2 attiva; o innesca, il dominio della proteina della punta (una glicoproteina chiave trovata sui coronaviruses) che piombo al virus che fonde al epithelia respiratorio sulla superficie delle cellule attraverso l'associazione a ACE2. Poichè TMPRSS2 è una proteasi della serina, innesca il punta-dominio (s) di SARS-CoV-2 fendendosi come i siti S1/S2.

Virus SARS-CoV-2 che legano ai ricevitori ACE-2 su una cellula umana, la fase iniziale COVID-19 dell
Virus SARS-CoV-2 che legano ai ricevitori ACE-2 su una cellula umana, la fase iniziale COVID-19 dell'infezione, illustrazione concettuale 3D. Credito: Kateryna Kon/Shutterstock

Gli studi sugli animali hanno indicato che i mouse selvaggio tipi sani infettati con SAR-CoV sviluppano la polmonite acuta ed esibiscono la perdita di peso dell'organismo di fino a 15%, comunque non muoiono di conseguenza e ripristino di manifestazione. I mouse-/- knockout TMPRSS2 infettati con SAR-CoV non sviluppano la polmonite o non soffrono alcuna perdita di immunizzazione corporea con la replicazione virale molto più bassa nei polmoni di questi mouse.

Ancora, i mouse selvaggio tipi hanno una forte espressione delle celle antigene-positive nell'epiteliale bronchiolar, ma questa espressione era molto debole in mouse-/- TMPRSS2. Inoltre, i mouse di TMPRSS2-/- indicati hanno diminuito le risposte infiammatorie confrontate ai mouse selvaggio tipi. Quindi, TMPRSS2 è necessario per la replicazione virale di coronavirus nei polmoni come pure inizia la patologia.

Come citato, TMPRSS2 egualmente è espresso attraverso il tratto (digestivo) gastrointestinale, quali nelle celle epiteliali intestinali - che sono gli obiettivi per molti virus enterici (dell'intestino). Un sintomo connesso con COVID-19 è diarrea e dolore addominale in molti pazienti, precedenti spesso i sintomi respiratori.

La prova ha indicato che SARS-CoV-2 può infettare i enteroids intestinali. Tuttavia, confrontato alle vie respiratorie, SARS-CoV-2 inattiva rapido nell'ambiente gastrico duro. Alcuni studi anche hanno indicato il RNA SARS-CoV-2 nei campioni di feci dei pazienti COVID-19, sebbene questo necessariamente non significasse la presenza di virus contagiosi che sono presenti in feci. Più prova è necessaria confermare se SARS-CoV-2 può essere trasmesso dalle feci.

Uno studio recente pubblicato in cella ha trovato che quello TMPRSS2 inibire (dal mesylate del camostat) può bloccare l'entrata di SARS-CoV-2. Questa droga è approvata per uso clinico già nel Giappone per le malattie indipendenti e potrebbe servire ad essere una terapia importante per COVID-19.

Tuttavia, SARS-CoV-2 può anche essere innescato da CatB/L (proteasi endosomal della cisteina) oltre a TMPRSS2, così l'inibizione sia di TMPRSS2 che di CatB/L (da E-64d) sarebbe l'approccio più robusto a bloccare l'entrata virale tramite i ricevitori ACE2 - con il bloccaggio di TMPRSS2 può essere sufficiente nella maggior parte dei casi. Ciò è perché innescare da TMPRSS2 è essenziale ma l'innesco da CatB/L è secondario.

Inoltre, sieri convalescenti dai pazienti di SAR (sieri dai pazienti recuperati) che contiene gli anticorpi di neutralizzazione specifici contro S-proteina SAR-CoV; il dominio della punta, può neutralizzare SARS-CoV-2 - anche se con più basso rendimento confrontato a SAR-CoV. Ancora, i sieri sollevati coniglio contro il S-dominio del SAR hanno diminuito sia SAR-CoV-s che l'entrata determinata SARS-CoV-2-S nelle celle.

Riassumendo, TMPRSS2 è un enzima in questione nell'innesco del `' di molti virus compreso i coronaviruses quale SARS-CoV-2, permettendoli di entrare nell'organismo per causare la malattia (quale COVID-19).

Le interazioni fra il punta-dominio sui virus e TMPRSS2 è critiche per l'entrata virale nelle celle epiteliali nel tratto respiratorio (e digestivo). L'inibizione di TMPRSS2 può servire ad essere una terapia importante per COVID-19 - se questa proviene dai sieri convalescenti dai pazienti recuperati o attraverso il farmaco.

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Last Updated: Jan 20, 2021

Dr. Osman Shabir

Written by

Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

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