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Que é TMPRSS2?

TMPRSS2 é uma proteína endothelial que seja envolvida na entrada e na propagação virais dos coronaviruses que incluem o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o vírus da superfície da pilha que causa COVID19. Obstruir TMPRSS2 podia potencial ser uma terapia clínica eficaz para COVID-19.

COVID-19

Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Que é TMPRSS2?

O protease 2 do serine da transmembrana (TMPRSS2) é uma proteína da superfície da pilha expressada primeiramente por pilhas endothelial através do respiratório e dos tractos digestivos. Como um protease do serine, é envolvido nas ligações de peptide de fenda das proteínas que têm o serine como o ácido aminado nucleophilic dentro do local activo.

A função biológica exacta de TMPRSS2 é pela maior parte desconhecida, embora a pesquisa mostre que está envolvida em determinadas patologias (esboçadas abaixo).

TMPRSS2 e cancro da próstata

TMPRSS2 é expressado em pilhas epiteliais da próstata e é necessário para a função normal da próstata. As amostras dos pacientes de cancro da próstata mostram um upregulation de TMPRSS2 em resposta aos andrógenos. Especificamente, fusíveis TMPRSS2 com ERG; um factor (depromoção) oncogenic da transcrição.

Esta fusão específica é considerada dentro em torno da metade de todos os cancros da próstata nos homens com ascendência européia mas limitada em homens pretos e asiáticos. Normalmente, o ERG não é regulado por andrógenos mas após esta fusão oncogenic, o regulamento do ERG é controlado doravante pelos andrógenos que agravam o cancro da próstata e a promoção à metástase.

TMPRSS2 e Coronaviruses (COVID-19)

Determinados vírus, especialmente coronaviruses que incluem os SARS-CoV (esses causa o SARS), MERS-CoV (causas MERS), e SARS-CoV-2 (que causa COVID19), exigem TMPRSS2 para sua entrada no corpo. Os estudos recentes mostraram que SARS-CoV-2 (além do que SARS-CoV e MERS-CoV) exigem ACE2 (o receptor principal) assim como TMPRSS2 para a entrada em pilhas epiteliais.

ACE2 e TMPRSS2 são expressados no epitélio nasal, brônquico, e gastrintestinal. TMPRSS2 activa; ou apronta, o domínio da proteína do ponto (uma glicoproteína chave encontrada em coronaviruses) que conduz ao vírus que funde ao epithelia respiratório na superfície da pilha com da ligação a ACE2. Porque TMPRSS2 é um protease do serine, apronta o ponto-domínio (s) de SARS-CoV-2 fendendo como os locais S1/S2.

Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, ilustração 3D conceptual. Crédito: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial COVID-19 da infecção, ilustração 3D conceptual. Crédito: Kateryna Kon/Shutterstock

Os estudos animais mostraram que o selvagem-tipo saudável ratos contaminados com SARS-CoV desenvolve a pneumonia aguda e exibe a perda de peso corporal de até 15%, embora morrem não em conseqüência e recuperação da mostra. Os ratos-/- do KO TMPRSS2 contaminados com SARS-CoV não desenvolvem a pneumonia nem não sofrem nenhuma perda do peso do corpo com réplica viral muito mais baixa nos pulmões destes ratos.

Além disso, o selvagem-tipo ratos tem uma expressão forte de pilhas antígeno-positivas no epitelial bronchiolar, mas esta expressão era muito fraca nos ratos-/- TMPRSS2. Também, os ratos de TMPRSS2-/- mostrados reduziram as respostas inflamatórios comparadas ao selvagem-tipo ratos. Assim, TMPRSS2 é necessário para a réplica viral do coronavirus nos pulmões assim como inicia a patologia.

Como mencionado, TMPRSS2 é expressado igualmente através do intervalo (digestivo) gastrintestinal, como nas pilhas epiteliais intestinais - que são os alvos para muitos vírus entéricos (do intestino). Um sintoma associado com o COVID-19 é diarreia e dor abdominal em muitos pacientes, precedendo frequentemente sintomas respiratórios.

A evidência mostrou que SARS-CoV-2 pode contaminar enteroids intestinais. Contudo, comparado às vias respiratórias, SARS-CoV-2 neutraliza ràpida no ambiente gástrica áspero. Alguns estudos mostraram mesmo o RNA SARS-CoV-2 em amostras de tamborete dos pacientes COVID-19, embora este não significasse necessariamente a presença de vírus infecciosos que estam presente na fezes. Mais evidência é necessário substanciar se SARS-CoV-2 pode ser transmitido da fezes.

Um estudo recente publicado na pilha encontrou que isso TMPRSS2 inibir (pelo mesylate do camostat) pode obstruir a entrada de SARS-CoV-2. Esta droga é aprovada para o uso clínico já em Japão para doenças não relacionadas e poderia servir para ser uma terapia importante para COVID-19.

Contudo, SARS-CoV-2 pode igualmente ser aprontado por CatB/L (protease endosomal do cysteine) além do que TMPRSS2, assim a inibição de TMPRSS2 e de CatB/L (por E-64d) seria a aproximação a mais robusta a obstruir a entrada viral através dos receptors ACE2 - com o bloqueio de TMPRSS2 pode ser suficiente na maioria dos casos. Isto é porque aprontar por TMPRSS2 é essencial mas a escorva por CatB/L é secundária.

Além, soros convalescentes dos pacientes do SARS (soros dos pacientes recuperados) que contem anticorpos de neutralização específicos contra a S-proteína SARS-CoV; o domínio do ponto, pode neutralizar SARS-CoV-2 - embora com a mais baixa eficiência comparada aos SARS-CoV. Além disso, os soros aumentados coelho contra o S-domínio do SARS reduziram SARS-CoV-s e a entrada conduzida SARS-CoV-2-S em pilhas.

Em resumo, TMPRSS2 é uma enzima envolvida na escorva do `' de muitos vírus que incluem coronaviruses tais como SARS-CoV-2, permitindo que incorpore o corpo para causar a doença (tal como COVID-19).

As interacções entre o ponto-domínio em vírus e TMPRSS2 são críticas para a entrada viral em pilhas epiteliais no intervalo respiratório (e digestivo). A inibição de TMPRSS2 pode servir para ser uma terapia importante para COVID-19 - se esta é dos soros convalescentes dos pacientes recuperados ou através da medicamentação.

Fontes:

Last Updated: Jan 20, 2021

Dr. Osman Shabir

Written by

Dr. Osman Shabir

Osman is a Postdoctoral Research Associate at the University of Sheffield studying the impact of cardiovascular disease (atherosclerosis) on neurovascular function in vascular dementia and Alzheimer's disease using pre-clinical models and neuroimaging techniques. He is based in the Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease in the Faculty of Medicine at Sheffield.

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